重症肌无力
重症肌无力概述
重症肌无重症肌无力（MG）是一种慢性自身免疫性疾病，因神经、肌肉接头间传递功能障碍所引起。本病具有缓解与复发的倾向，可发生于任何年龄，但多发于儿童及青少年，女性比男性多，晚年发病者又以男性多。临床表现为受累横纹肌易于疲劳，这种无力现象是可逆的，经过休息或给予抗胆碱脂酶药物即可恢复，但易于复发。山东省立医院神经内科郝茂林
什么是重症肌无力
重症肌无力（mysasthenia gravis,MG）是累及神经-肌肉接头（neuromuscular junction,MG）处突触膜上乙酰胆碱受体（acetyboby,choline receptor ,AchR）的，主要由乙酰胆碱受体抗体（antiboby,Ab）介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病。
重症肌无力是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病， 乙酰胆碱受体 (AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体, 主要是产生Ach受体抗体与Ach受体结合，使神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力, 也就是说支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下，不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力, 表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。
临床表现
各种年龄组均发生、但多在15-35岁，男女性别比约1：2。起病急缓不一，多隐袭，主要表现为骨骼肌异常，易于疲劳，往往晨起时肌力较好，到下午或傍晚症状加重，大部分患者累及眼外肌，以提上睑肌最易受累及，随着病情发展可累及更多眼外肌，出现复视，最后眼球可固定，眼内肌一般不受累。此外延髓支配肌、颈肌、肩胛带肌、躯干肌及上下肢诸肌均可累及，讲话过久，声音逐渐低沉，构音不清而带鼻音，由于下颌、软鄂及吞咽肌、肋间肌等无力，则可影响咀嚼及吞咽功能甚至呼吸困难。症状的暂时减轻、缓解、复发及恶化常交替出现而构成本病的重要物征。根据受累肌肉范围和程度不同，一般分为眼肌型、延髓肌受累型及全身型，极少数暴发型起病迅速，在数天至数周内即可发生延髓肌无力和呼吸困难，各型之间可以合并存在或相互转变。儿童型重症肌无力指新生儿至青春期发病者，除个别为全身型外，大多局限为眼外肌。
重症肌无力是一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆硷受体减少而出现传递障碍的自家免疫性疾病。临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。也可累及心肌与平滑肌，表现出相应的内脏症状。重症肌无力少数可有家族史（家族性遗传重症肌无力）。
重症肌无力属于自身免疫性疾病，这类疾病的特点之一就是病程呈慢性迁延性，缓解与恶化交替，大多数病人经过治疗可以达到临床痊愈（即病人的临床症状和体征消失，和正常人一样能正常生活、学习、工作，并停止一切治疗重症肌无力的药物）。
有的患者可有一个长时间的缓解期，但本病患者往往由于精神创伤、全身各种感染、过度劳累、内分泌失调、免疫功能紊乱、妇女月经期等等多种因素而复发或加重病情，因此，重症肌无力症状的反复性成为本病的特点。只有认识到这一点，了解引发症状反复的诱因，才能采取相应的预防措施和积极治疗，从而避免或减少重症肌无力症状的反复。
症状通常晨轻晚重，亦可多变。病程迁延，可自发减轻缓解。感冒、情绪激动、过劳、月经来潮、使用麻醉、镇痛、镇静药物、分娩、手术等常使病情复发或加重。
过度悲伤、生气、感冒、急性支气管炎、妊娠或分娩等都可加重肌无力症状。某些抗生素、如粘菌素、链霉素、卡那霉素等药物均有加重肌无力之作用，应当注意。若因感染或用药不当等引起全身肌无力、吞咽困难、喝水呛咳或伴胸闷、气短等症状时，应及时就医和诊治。
影像诊断
电诊断:肌电图检查：MG病人肌电图检查肌肉收缩力降低，振幅变小，低频极限尺神经重复刺激电位逐渐衰减，单纤维肌电图检查可见肌纤维间兴奋传递不一致或传导阻滞现象CT或MRI检查：提示有胸腺增生肥大或胸腺肿瘤。
重症肌无力病因
重症肌无力是人类疾病中发病原因研究得最清楚、最具代表性的自身免疫性疾病，是神经肌肉接头突触后膜上的乙酰胆碱受体受累，由乙酰胆碱受体抗体介导的体液免疫、T细胞介导的细胞免疫依赖性、补体参与的自身性疾病，胸腺是激活和维持重症肌无力自身免疫反应的重要因素，某些遗传及环境因素也与重症肌无力的发病机制密切相关。 (1)外因—环境因素
临床发现，某些环境因素如环境污染造成免疫力下降；过度劳累造成免疫功能紊乱；病毒感染或使用氨基糖苷类抗生素或D—青霉素胺等药物诱发某些基因缺陷等。
(2)内因—遗传
近年来许多自身免疫疾病研究发现，它们不仅与主要组织相容性抗原复合物基因有关而且与非相容性抗原复合物基因，如T细胞受体、免疫球蛋白、细胞因子、凋亡等基因有关。
(3)重症肌无力患者自身免疫系统异常
临床研究发现，本病患者体内许多免疫指标异常，经治疗后临床症状消失但异常的免疫指标却不见改变，这也许是本病病情不稳定，容易复发的一个重要因素。
重症肌无力患者会出现肌肉萎缩吗？
1958年Osserman发现有一部分重症肌无力患者伴肌肉萎缩，当时认为是由于合并了其他疾病，其后发现8%~20%重症肌无力病人确实有肌肉萎缩，最常见的是神经源性和肌源性损害，也可见肌纤维直径大小不一、断裂、增生、核向中央移位、玻璃样变性，结缔组织增生等
分型
Osserman分型：I眼肌型，IIA轻度全身型，IIB中度全身型，III急性重症型，IV迟发重症型，V肌萎缩型
病理诊断
重症肌无力的病理学形态包括肌纤维、神经肌肉接头及胸腺叁大部分。
1、肌纤维变化：病程早期主要是在肌纤维间和小血管周围有淋巴细胞浸润以小淋巴细胞为主，此现象称为淋巴漏；在急性重症病中，肌纤维有凝固性坏死，伴有多形核白细胞的巨噬细胞的渗出；晚期肌纤维可有不同程度的失神经性改变，肌纤维细小。
2、神经肌肉接头处的改变：神经肌肉接头部的形态学改变是重症肌无力病理中最特征的改变，主要表现在：突触后膜皱褶消失、平坦、甚至断裂。
3、胸腺的改变：重症肌无力中约有30％左右的患者合并胸腺瘤，40％－60％的患者伴有胸腺肥大，75％以上的患者伴有胸腺组织发生中心增生。腺瘤按其细胞类型分为：淋巴细胸型，上皮细胞型，混合细胞型，后两种常伴重症肌无力。
重症肌无力的疗效判定标准
(1)记分标准
某教授首次提出临床绝对记分和相对记分的概念，以临床绝对记分的高低反映重症肌无力病人受累肌群肌无力和疲劳的严重程度；以临床相对计分来做病情的比较和疗效的判定。临床相对记分：(治疗前临床绝对记分总分-治疗后临床绝对记分总分)／治疗前临床绝对计分总分。
临床相对记分>95％者定为痊愈，80％～95％为基本痊愈，50％～80％为显效，25％～50％为好转，<25％为无效。
(2)一般标准
临床痊愈：临床症状和体征消失，能正常生活、学习和工作，停用一切治疗重症肌无力的药物，3年以上无复发。
临床近期痊愈：临床症状和体征消失，能正常生活、学习和工作，停用一切治疗重症肌无力的药物或药量减少3／4以上，1个月以上无复发。
显效：临床症状和体征有明显好转，能自理生活、坚持学习或轻工作，治疗重症肌无力药物的药量减少1／2以上，历时一个月以上无复发。
好转：临床症状和体征有好转，生活自理能力有改善，治疗重症肌无力的药物用量减少1／4以上，历时一个月以上无复发。
无效：临床症状和体征无好转，甚至有恶化。
检查化验
1.血、尿及脑脊液常规检查均正常。部x线片可见15%的MG患者，尤其是年龄大于40岁者有胸腺瘤，胸部CT可发现除微腺瘤以外的所有胸腺瘤。
2.可疑MG可进行甲状腺功能测定。
3.血清自身抗体谱检查
(1)血清AchR-Ab测定：MG患者AchR-Ab滴度明显增加，国外报道阳性率70%～95%，是一项高度敏感、特异的诊断试验。全身型MG的AChR—Ab阳性率为85%~90%。除了Lambert—Eaton综合征患者或是无临床症状的胸腺瘤患者，或是症状缓解者，一般无假阳性结果。而一些眼肌型思者、胸腺瘤切除后的缓解期患者，甚至有严重症状者，可能测不出抗体。抗体滴度与临床症状也不一致，临床完全缓解的患者其抗体滴度可能很高。肌纤蛋白抗体(肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白抗体)也可见于85%胸腺瘤患者，也是某些胸腺瘤患者的最早表现。血清学异常也有一定意义。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体患者比正常者多见。
(2)不建议将AchR结合抗体(AchR-binging Ab)作为筛选试验，该抗体或横纹肌自身抗体也见于13%的Lambert-Eaton肌无力综合征病人。
(3)肌纤蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)抗体见于85%的胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤早期表现。
1.肌疲劳试验(Jolly试验) 受累随意肌快速重复收缩，如连续眨眼50次，可见眼裂逐渐变小;令病人仰卧位连续抬头30～40次，可见胸锁乳突肌收缩力逐渐减弱出现抬头无力;举臂动作或眼球向上凝视持续数分钟，若出现暂时性瘫痪或肌无力明显加重，休息后恢复者为阳性;如咀嚼肌力弱可令重复咀嚼动作30次以上，如肌无力加重以至不能咀嚼为疲劳试验阳性。
2.抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drugs) 腾喜龙试验和新斯的明试验诊断价值相同，用于MG诊断和各类危象鉴别。
(1)腾喜龙(tensilon)试验：腾喜龙(乙基-2-甲基-3-羟基苯氨氯化物)也称依酚氯铵(edrophonium)。试验前应先对特定脑神经支配肌如提上睑肌和眼外肌进行肌力评估，对肢体肌力进行测量(用握力测定仪)，重症患者应检查肺活量。
腾喜龙10mg稀释至1ml，先静脉注射2mg(0.2ml)，若无不良反应且45s后肌力无提高，将剩余8mg(0.8ml)约1min缓慢注入。副反应包括轻度毒蕈碱样反应(muscarinic effect)，如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等，可事先用阿托品0.8mg皮下注射对抗。结果判定：多数患者注入5mg后症状有所缓解，若为肌无力危象，呼吸肌无力在30～60s内好转，症状缓解仅持续4～5min;若为胆碱能危象会暂时性加重并伴肌束震颤;反拗性危象无反应。判定腾喜龙试验阳性应包括客观的肌收缩力增强、睑下垂和复视等明显减轻或消失。
(2)新斯的明(neostigmine)试验：甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物，化学结构与毒扁豆碱相似。该试验有时较腾喜龙试验更可取，因作用时间长，对结果可进行精确和重复的评定。1～1.5mg肌内注射，可提前数分钟或同时肌内注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5～1.0mg)，对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。结果判定：通常注射后10～15min症状改善，20min达高峰，持续2～3h，可仔细评估改善程度。注意事项参照腾喜龙试验。
3.肌电图检查 低频(1～5Hz)重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)：是常用的神经肌肉传导生理检查，是检测NMJ疾病最常用方法。2～3Hz低频重复电刺激周围神经引起支配肌肉动作电位迅速降低，由于NMJs局部Ach消耗，导致EPPs降低。
4.病理学检查 诊断困难的病人可作肌肉活检，电镜下观察NMJ，根据突触后膜皱褶减少、变平坦及AchR数目减少等可确诊MG。 重症肌无力危象当病情突然加重或治疗不当，引起呼吸肌无力或麻痹而致严重呼吸困难时，称为重症肌无力危象。有叁种：
1．肌无力危象：即新斯的明不足危象，由各种诱因和药物减量诱发。呼吸微弱、发绀、烦躁、吞咽和咳痰困难、语言低微直至不能出声，最后呼吸完全停止。可反复发作或迁延成慢性。
2．胆碱能危象：即新斯的明过量危象，多在一时用药过量后发生，除上述呼吸困难等症状外，尚有乙酰胆碱蓄积过多症状：包括毒碱样中毒症状（呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率变慢等），烟碱样中毒症状（肌肉震颤、痉挛和紧缩感等）以及中枢神经症状（焦虑、失眠、精神错乱、意识不清、描搐、昏迷等）。
3．反拗性危象：难以区别危象性质又不能用停药或加大药量改善症状者。多在长期较大剂量用药后发生。
叁种危象可用以下方法鉴别：①腾喜龙试验。②阿托品试验。③肌电图检查。
⑷重症肌无力检查
根据临床特征诊断不难。肌疲劳试验，如反复睁闭眼、握拳或两上肢平举，可使肌无力更加明显，有助诊断。为确诊可作以下检查：
药物试验：
1．①新斯的明试验。
②氯化腾喜龙试验。
2．电生理检查：常用感应电持续刺激，受损肌反应及迅速消失。
肌电图检查：肌电图提示肌收缩力量降低，振幅变小。肌肉动作电位幅度降低10％以上，单纤维兴奋传导延缓或阻滞。
3．血清检查：血清中抗AchR-Ab测定约85%患者增高。
4．胸部X线摄片或胸腺CT检查，胸腺增生或伴有胸腺肿瘤，也有辅助诊断价值。
重症肌无力理化检查
根据临床特征诊断不难。肌疲劳试验，如反复睁闭眼、握拳或两上肢平举，可使肌无力更加明显，有助诊断。为确诊可作以下检查：
药物试验：
1．①新斯的明试验。②氯化腾喜龙试验。
2．电生理检查：常用感应电持续刺激，受损肌反应及迅速消失。
肌电图检查：肌电图提示肌收缩力量降低，振幅变小。肌肉动作电位幅度降低10％以上，单纤维兴奋传导延缓或阻滞。
3．血清检查：血清中抗AchR-Ab测定约85%患者增高。
4．胸部X线摄片或胸腺CT检查，胸腺增生或伴有胸腺肿瘤，也有辅助诊断价值。
重症肌无力理化检查
1、肌电图检查：肌电图提示肌收缩力量降低，振幅变小。肌肉动作电位幅度降低10％以上，单纤维兴奋传导延缓或阻滞。
2、血液检查：TH/TS比值升高，80％病人AchR-Ab滴度升高,2/3病人IgG升高；伴甲亢者T3、T4升高。
免疫学检查：70－93％的患者可查出血清抗乙酰胆碱受体抗体阳性。
3、抗胆碱酯酶药物试验：症状可一过性改善。抗胆碱脂酶药物试验：阳性
4、胸腺影像学检查：90％患者有胸腺增生或胸腺肿瘤，可行X光、CT或MRI检查。
5、肌肉活检：神经肌肉接头处突触后膜皱褶减少、变平坦，AchR数目减少。
重症肌无力的治疗
西医治疗肌无力主要是应用抗胆碱酯酶药物及免疫抑制剂。
1、抗胆碱酯酶药物有新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁或称美斯的明，这些药物的副反应有瞳孔缩小、多口水、出汗、腹痛、腹泻等，可以同时服用阿托品以对抗。
2、免疫抑制剂主要有皮质类固醇激素及环磷酰胺等。
3、手术疗法适合于胸腺瘤患者。
|
