新一代口服抗骨质疏松药——利塞膦酸钠片

新一代口服抗骨质疏松药——利塞膦酸钠片

一、立强®利塞膦酸钠片药物简介利塞膦酸钠片是第叁代双膦酸盐的代表药物，主要用于绝经后妇女的骨质疏松的预防和治疗，美国也批准用于男性骨质疏松的治疗。主要用于骨科、肿瘤科、老年科等。二、骨质疏松概况及流行病学特点

• 骨质疏松症：由于人体骨质吸收和骨质形成失衡所致的全身性骨骼疾病。
• 主要表现：以低骨量及骨组织微结构退变为特征，伴骨脆性增加，易发骨折。骨折最常见部位是椎骨、桡骨远端和髋骨。65岁以上的妇女中，1/3将发生椎骨骨折。
• 分类：分为原发性骨质疏松、继发性骨质疏松及特发性骨质疏松。
• 流行病学概况：全球50岁以上老人中，1/3的女性和1/5的男性会受到骨质疏松的威胁。随着人口老龄化，我国已居世界骨质疏松症患者数量的首位，在过去的30年间，我国的骨质疏松症患者增加了300%。

我国骨质疏松症患者（包括骨量减少）已有8400万人，占总人口的，预计到2010年，潜在的骨质疏松症患者将增至亿人，2025年达到1.5亿人，随着人口老龄化，我国已居世界骨质疏松症患者数量的首位。其中50岁以上妇女发病率达50％。我国已成为骨质疏松症患者第一大国。骨质疏松症发病率的增加，拉动了抗骨质疏松治疗的需求，已形成了百亿美元的市场，成为国内外研究开发热点。叁、医学知识1、骨质疏松对健康的危害骨质疏松患者易发生骨折，严重影响患者身心健康，大大降低生活质量，同时给社会和家庭造成负担。骨质疏松症早期在很长的一段时间内都没有任何症状，骨量在无声无息中缓慢地流失，有“无声疾病”之称。WHO调查显示，欧盟国家中每30秒就有一个人遭遇骨质疏松性骨折，每一个患骨质疏松性骨折或髋部骨折的病人中就有一个死于这种疾病，而妇女因骨质疏松症致死的人数甚至超过乳腺癌、宫颈癌和子宫体癌的总和。2、预防和治疗骨质疏松症的重要性骨质疏松症已成为发达国家最主要的公共健康问题之一，也是发展中国家一个愈来愈突出的问题，成为对人类健康危害最大和投入医疗保健费用最多的疾病之一。WHO将每年的10月20日定为世界骨质疏松日，其宗旨是为那些对骨质疏松症防治缺乏足够重视的政府和人民大众进行普及教育和信息传递。多项调查研究表明，经过健康宣传教育的影响，人们对骨质疏松症的知晓率已达到65%，随着国家医保覆盖面的扩大，我国以社区为基础的新型城市卫生服务体系建设步伐的加快，城市医疗卫生资源配置的优化，社区卫生服务的发展，成为方便群众防病治病的一个重要举措，从而带动了这类药物市场的增长，目前我国骨质疏松症患者每年耗费的医疗费用已高达150亿人民币。3、目前常用的骨质疏松的预防治疗药物目前，治疗骨质疏松症的药物主要有骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。骨吸收抑制剂：包括双磷酸盐（阿伦膦酸盐、依替膦酸盐、利塞膦酸盐）、性激素、降钙素、选择性雌激素受体调节剂等。骨形成促进剂：包括氟制剂、维生素D和钙制剂、甲状旁腺激素等。在国内，双膦酸盐类药物所占市场份额约23％～25％，目前的市场增长空间仍很大。4、利塞膦酸钠在骨质疏松治疗中的地位作为新一代治疗骨质疏松的药物，利塞膦酸钠在国外有着巨大的销售额，2004年利塞膦酸钠全球年销售超过10亿美元，国内尚无进口利塞膦酸钠上市。作为骨吸收抑制剂，利塞膦酸钠强力抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收和降低骨转换，主要用于防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及骨质疏松症。利塞膦酸钠是第叁代双膦酸盐中惟一可以口服的药物，抑制骨吸收作用较第一代膦酸盐强1000～10000倍，副作用发生率与安慰剂相当，食道及消化道副作用明显较第二代膦酸盐轻。四、利塞膦酸钠的市场分析1、骨质疏松药物市场需求2007年，全球骨质疏松治疗药物市场为92亿美元，与2006年相比增长。国内16城市样本医院肌肉骨骼系统用药金额为9.5亿元，同比上一年增长了，高于平均增长率近11个百分点。另据SFDA南方医药经济研究所数据表明，2006年，国内样本医院治疗骨质疏松主要品种用药同比2005年增长了。据美国决策资源公司预测，2009年世界主要骨质疏松药品市场将超过100亿美元，平均年增长率超过10%。2、立强®利塞磷酸钠片的市场前景双膦酸盐类药物是近20年来迅速发展的抗代谢性骨病药物，由于其胃肠道反应轻微，没有其他不良反应，没有致癌危险，也不会随着用药时间的延长而影响疗效，且适用人群广泛，目前已成为治疗骨质疏松症的一线治疗药物以及治疗高钙血症的标准药物。利塞膦酸钠片1998年在美国首先上市，批准适应症为变形性骨炎。1999年9月在瑞典批准上市，适应症为治疗骨质疏松症。十年来，随着对利塞膦酸钠的不断深入研究，得到了临床的广泛认可和应用，利塞膦酸钠是极具市场前景的骨质疏松预防及治疗药物。与阿仑膦酸钠相比，利塞膦酸钠的优势在于见效快，一般1年内即可收到效果，并可维持3年左右的时间。另外，利塞膦酸钠可使椎骨骨折的5年发生率下降50%。利塞膦酸钠上市仅8个月，销售额就达到了亿美元，2002年销售额达到亿美元，2003年销售达6.5亿美元，2004年成为P&G制药公司品牌价值超过10亿美元的明星产品，成为P&G药业的重要品种，目前占治疗骨质疏松症的双瞵酸盐药物细分市场的30%以上。五、立强®利塞磷酸钠片的产品知识1、骨质疏松的病理机制1）骨重建过程正常成熟骨的代谢主要以骨重建形式进行。在调节激素和局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨，生长新骨。如此周而复始地循环进行，形成了体内骨转换的相对稳定状态。 2）人体各时期的骨重建平衡状态： 时期 动态平衡状态 骨密度 生长期 骨形成 > 骨吸收 骨密度增加 30－40岁时 骨形成 ≈ 骨吸收 骨密度相对稳定 40岁以后 骨吸收 > 骨形成 骨密度下降，骨小梁破坏 3）骨吸收与骨重建的过程骨吸收主要由破骨细胞介导。破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶和细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离，这一过程称为溶骨作用。骨形成主要由成骨细胞介导。成骨细胞来源于骨原细胞，较成熟的成骨细胞位于骨外膜的内层和骨小梁骨膜表面。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。2、利塞膦酸钠的作用机理

• 抑制破骨细胞前体的分化和募集，抑制破骨细胞形成；
• 破骨细胞吞噬双膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；
• 附着于骨表面，影响破骨细胞活性；
• 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；
• 通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。

立强®利塞膦酸钠作为第叁代双膦酸盐类药物，它可与羟磷灰石结合，抑制磷酸钙结晶的形成、聚集和溶解，并抑制异位骨钙化。在细胞水平，利塞膦酸钠抑制破骨细胞的活性，降低骨吸收，能预防骨丢失、增加骨矿密度。组织形态学研究表明，利塞膦酸钠片可使病人的骨结构恢复正常。六、利塞膦酸钠与同类产品比较1. 各类骨质疏松药物的比较

类型

品种

代表药物

优点

缺点

总结

骨吸收抑制剂

二膦酸盐

利塞膦酸盐

阿仑膦酸盐

增加骨量，降低骨质疏松骨折发生率。无致癌性。

恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

骨质疏松症一线治疗药物、高钙血症标准治疗药物。

性激素

乙烯雌酚、尼尔雌醇、戊酸雌二醇等

促进降钙素分泌，抑制骨吸收，提高活性VD水平，促进钙吸收。

引起阴道出血、子宫癌、乳腺癌。

有致癌危险，谨慎使用。

异黄酮

依普拉芬

耐受性和安全性好

胃肠道反应

绝经后骨质疏松症

选择性雌激素受体调节剂

雷洛昔芬

对乳腺癌有治疗作用

潮热和腿部痉挛痛。可引起子宫癌。

有致癌危险

降钙素

鲑降钙素、益钙宁

缓解骨痛

随着用药时间延长，作用逐渐减弱甚至消失。不宜长期使用。

用于高转换型骨质疏松症伴疼痛明显者。

骨形成促进剂

维生素D

机体必须营养成分及激素，基础用药

是否能预防骨折仍有争论。

辅助用药。

钙制剂

碳酸钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙等

治疗骨质疏松疗效和安全性都较肯定

甲状旁腺激素(PTH)

增加骨量，降低骨质疏松骨折(脊椎、髋部)的发生率

需每日注射。

处于临床研究阶段。

2.双膦酸盐药物的比较

依替膦酸钠

阿仑膦酸钠

利塞膦酸钠

分类

第一代双膦酸盐

第二代双膦酸盐

第叁代双膦酸盐

特点

抑制骨吸收作用较弱，对骨形成的同化作用尚未确定。有抑制骨骼矿化作用，胃肠道副作用大，患者难以耐受。

抑制骨吸收作用较依替膦酸钠强100～1000倍，但由于化学结构上有较长的负氮链，造成食道及消化道副作用明显。

抑制骨吸收作用较依替膦酸钠强1000～10000倍，抑制骨矿物质丢失外，增加骨矿物质含量，且消化道反应少，副作用发生率与安慰剂相当。一天一次服用方便。

七、立强®利塞磷酸钠片的临床结果及疗效利塞膦酸钠（立强®）与安慰剂比较，用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的Ⅱ期临床研究（参加研究中心：北京大学第一医院、天津医科大学总医院、北京医院、北京大学第叁医院、上海复旦大学附属妇产医院等五家中心）结果显示，治疗１年，利塞膦酸钠显着增加腰椎和髋骨总骨密度，降低血C端交联多肽水平，使骨转换速率下降，对绝经后骨量减少或骨质疏松症的妇女有预防和治疗作用。安全性方面，利塞膦酸钠和安慰剂相比，生命指标、严重不良事件和一般不良事件发生率、各种不良事件发生率和实验室指标均无明显差别，说明利塞膦酸钠无明显的不良反应，安全性好。 Ⅱ期临床研究表明，利塞膦酸钠片剂（立强®）是治疗绝经后妇女骨质疏松症的安全有效药物。八、立强®利塞磷酸钠片的临床应用1、原发性骨质疏松：预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症绝经后妇女因卵巢功能消退，雌激素水平下降，使骨矿量逐渐丢失，严重时可造成骨质疏松症，并导致骨折发生，严重影响绝经后妇女生活质量，并增加老年妇女的死亡率。虽然长期补充雌激素可预防骨质丢失，并能改善脂代谢，但增加了发生子宫内膜腺癌、乳腺癌和心血管病的风险。临床研究表明，应用利塞膦酸钠可增加绝经后妇女的腰椎及髋部骨密度，显着降低血C端交联多肽水平，从而达到预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的目的。2、继发性骨质疏松很多疾病如系统性红班狼疮、肾病综合征等疾病，长期应用皮质激素治疗后易导致骨质疏松，研究表明应用利塞膦酸钠治疗可降低这些患者的骨折发生率。欧洲一项研究，评价利塞膦酸钠对290例使用皮质激素6个月以上病人的骨质疏松的疗效，病人随机接受利塞膦酸钠2.5或5mg/日或安慰剂，同时服用钙剂1000mg/日加维生素D 400IU/日。结果表明，接受利塞膦酸钠5mg/日治疗12个月的病人，与安慰剂组比较，椎骨骨折发生率降低了70%，利塞膦酸钠治疗能维持或增加骨密度，且耐受性良好，与安慰剂比，胃肠道不良反应发生率未见有较大增加。3、变形性骨炎（Paget氏症）变形性骨炎是一种成人的慢性骨骼病，其特征为骨局部代谢过强，骨组织被软化和增大的骨性结构取代。利塞膦酸钠可使这些患者血浆碱性磷酸酶恢复正常。在双盲、阳性对照研究中，185例中度至重度的Paget氏症（120位男性，65位女性），采用利塞膦酸钠30mg/天共2个月，或羟乙二膦酸二钠400mg/天共6个月。在180天，利塞膦酸钠组77%（43/56）的患者血浆碱性磷酸酶恢复正常，羟乙二膦酸二钠组只有。在第540天，即终止治疗的第16个月，利塞膦酸钠组53%的患者血浆碱性膦酸酶恢复正常，羟乙二膦酸二钠只有14%。4、男性骨质疏松一项284例男性骨质疏松症患者两年、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验证实，接受利塞膦酸钠治疗的患者在第6、12和24个月时，腰椎骨矿物密度获统计学显着性改善，同时骨周转标志物水平也呈统计学显着性降低。九、立强®利塞磷酸钠片的适用人群

• 原发性骨质疏松：绝经后妇女骨质疏松，男性骨质疏松；
• 继发性骨质疏松：由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症；
• 代谢性骨病：变形性骨炎（paget’s disease）。

十、产品介绍1、用法用量口服，至少早餐前30分钟直立位服用，一杯（200ml左右）清水送服，服药后30分钟内不宜卧床。用量为一日一次，一次5mg（一片）。2、注意事项：

1. 已知对本品过敏、低钙血症、30分钟内难以坚持站立或端坐位者禁用。
2. 服药后2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）以及服用补钙剂或含铝、镁等的抗酸药物。
3. 不宜与阿司匹林或非甾体抗炎药同服。
4. 重度肾功能损害者慎用本品。
5. 饮食中钙、维生素D摄入不足者，应加服这些药品。
6. 勿嚼碎或吸吮本品。

十一、立强®利塞磷酸钠片推广科室利塞膦酸钠适用于各种代谢性骨病的治疗，用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症。推广科室：

• 骨科：代谢性骨病如变形性骨炎；
• 妇产科：绝经后骨质疏松妇女、更年期妇女预防骨质疏松症；
• 内分泌科：绝经后骨质疏松妇女、老年性骨质疏松；
• 老年科：老年性骨质疏松；
• 风湿免疫科：继发性骨质疏松；
• 肾内科：继发性骨质疏松等。

十二、立强®利塞磷酸钠片特点和优势

• 治疗骨质疏松的“金标准”药物之一
• 第叁代双磷酸盐类抗骨质疏松药
• 显着增加骨密度，降低骨代谢指标
• 胃肠道副反应低，患者更易接受
• 口服片剂，一天一次，使用方便
• 适用人群广，应用广泛

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