免疫抑制剂之进展与方向

自1980年环孢灵（cyclosporine）问世使用在器官受赠者身上，抑制受赠者的免疫能力，使得器官移植成功率大为提升。但是免疫抑制剂本身亦有一定程度的副作用，因此如何调整药物浓度及新药的发明一直是移植学界的重点。由于免疫生物学及免疫药物学的长足进步，使得我们对免疫抑制剂的作用机转更加了解。过去数年，许多新药如Mycophenolate mofetil(MMF CellCept)、Taclolimus(FK-506 Prograf)、口服乳化剂型的环孢灵(Neoral)及第二型体介素受器的单株抗体(Anti-IL-2R)均已相继使用在临床上。本届大会在免疫抑制剂的研究发表相当蓬勃，仅将之归纳如下：传统上，诱导疗法采用叁合一方式如Cyclosporine + Steroid + Azathioprine，自1995年FDA核准使用MMF后，MMF已取代Azathioprine成为叁合一治疗的新配方。过去欧美使用方式为3g/day，的确可以减低急性排斥；若产生急性排斥时，治疗急性排斥所需要OKT-3的剂量则较低。但是高剂量的MMF(3g/day)也会增加肠胃毒性及巨细胞病毒(CMV)感染的机会，然而本次大会指出低剂量的MMF(2g/day)亦可得到类似高剂量MMF的疗效。另外亦有报告使用FK-506取代Cyclosprine为叁合一诱导疗法，其疗效比Steroid + Cyclosporine +MMF好。在FK-506+Steroid +MMF治疗的这组药物所引起的肾毒性比例较低。FK-506和Neoral的作用机转类似，两者均需经由抑制Calcineurin的作用来抑制T-淋巴球。当FK-506和MMF并用时，可减低FK-506因抑制 Calcineurin所引起的肾毒性。FK-506的最大缺点是会产生胰岛素性糖尿病(IDDM)，但当FK-506和MMF并用时，亦可减低DM的比率。

一、免疫抑制剂的诱导与维持疗法
 

二、如何减低类固醇的剂量以减少副作用
类固醇是最早使用的抗排斥药物。长期使用类固醇会引起高血压、高血脂症、血管壁增厚，可能会造成慢性排斥。因此，若能减低Steroid的使用剂量或停止使用Steroid，将可减低受赠者产生高血压、高血脂症及慢性排斥的机会。迈阿密大学的Miller只使用FK-506 + MMF(2g/day)在半年内的排斥率仅9.8％。加拿大换肝小组的Greig医师报告说早期停止使用Steroid对预后无差别。但美国伊利诺大学的Dunn医师认为在换肾病人早期停止使用Steroid，其急性排斥率及移植肾因慢性排斥失败的机率均上升。因此，提早停止使五、抗排斥治疗的新星第二型体介素受器抗体的合成及表现，进而阻断移植肾内皮细胞和受肾者血液循环中白血球的作用，而减低缺血一再灌流作用中的缺血性伤害。六、免疫抑制剂的未来发展方向等方向仍需多加努力。从最近几年的进步幅度来看，免疫抑制剂的发展，加上分子生物学，基因工程学和耐受性诱导的进展，不出数年，异种间器官的移植梦想是指日可待的。（本文刊载于1999年移植医学学会会讯第一期）

叁、慢性排斥的治疗
慢性排斥一直是影响移植器官长期存活率的原因，其病理机转大致用Steroid必须得在其它免疫抑制剂的同时使用下慎重考虑才行。可分为免疫起源和血管病变两大方向。提早停止使用类固醇或降低类固醇剂量即为着眼在减少血管病变所引起的慢性排斥。另外Cyclosporine由于具有肾毒性，FDA于1995批准新剂型的Neoral可提高药物的生化利用率亦即尖峰药物浓度。Neoral的确降低急性排斥的机会及排斥的严重度但亦提高Neoral的肾毒性。法国人Boubenider 在一组已植肾10年的病人，尝试将治疗药物Cyclosporine转成AZA，发现慢性排斥的病人其肾功能急速恶化，其植肾失效率增高，显示Cyclosporine尚无法被完全疏忽及取代。而英国人Cole利用老鼠的主动脉移植模型来比较不同免疫抑制剂对慢性排斥的治疗，他发现Cyclosporine对该模型所引发的慢性排斥并无治疗效果，FK-506及MMF可以降低因免疫起源的慢性排斥，MMF尚可以减低因缺血所造成的伤害。SDZ RAD则对免疫起源及血管病变所引起的慢性排斥，均有显着的治疗效果。Dr. Morris的实验也证实上述药物可控制慢性排斥，此外HMG CoA还原抑制剂藉由控制脂肪代谢亦可减少一定程度的慢性排斥。