重症肌无力治疗中药物的使用
贾海
甘肃省人民医院
内容提要：作为临床药师，本文结合临床工作实际分别对重症肌无力患者的治疗及可能引起神经肌肉接头传递功能障碍而加重肌无力患者症状的药物做了整理、总结，以供临床在选择治疗方案及避免相应药物性肌无力加重情况的发生提供了必要的参考。
关键词：临床药师，重症肌无力，治疗，神经肌肉传递，接头障碍。
重症肌无力(Myasthenia Gravis MG)是一种影响神经肌肉信号传递的获得性自身免疫性疾病。由针对突触后膜神经肌肉接头成分的自身抗体所导致，产生肌肉终板的自身免疫性攻击，最后导致神经肌肉传递功能障碍（neuromuscular transmission NMT）及肌无力表现[1]。主要表现为受累骨骼肌无力及病态疲劳，多侵犯眼外肌、咽喉肌、咀嚼肌、颈肌、四肢肌和呼吸肌。严重时发生肌无力危象（呼吸肌无力），病死率较高[2]。
已知许多药物可加重或诱发重症肌无力，延迟肌肉松弛，对伴或不伴已知受损因素的“正常”人，引起肌无力综合征。包括许多抗生素、抗风湿的、心血管的、抗惊厥和治疗精神病的药物。除了直接作用于神经肌肉内传递的某些药物外，尚有诱导产生自动抗体，抗乙酞胆碱受体蛋白，以及其他作用于脊髓反射或肌纤维本身的药物也增加肌无力[3]。
1 治疗
1.1胆碱酯酶抑制剂
这是一组能与AChR抗体竞争受体的药物。该药通过抑制胆碱酯酶使Ach的浓度增加，使MG的症状获得一过性改善。重症肌无力是自身免疫病，虽然该药只能暂时改善症状而不能抑制免疫，治标而不能治本，但对有严重四肢无力、生活不能自理、不能吞咽和呼吸困难的患者仍有重要的治疗价值，它可暂时改善症状，勉强维持生命，争取进一步进行免疫治疗的时间。
溴吡斯的明因为较少的胃肠道不良反应和较长的持续时间而成为胆碱酯酶抑制剂的首选药物[4]，成年人起始口服剂量为30-60mg/4-8h，婴儿及儿童起始口服剂量为1mg/kg。应在饭前30~40min服用，为避免清晨危象的发生，夜间应再服1次，对吞咽极度困难而无法口服者可暂时给予硫酸新斯的明1 mg肌注，1~2 h后当该药作用尚未消失时继以溴吡斯的明口服。效果不佳时可逐渐增加剂量，但剂量不宜过大，以免引起严重腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎和肌抽搐等副作用。甚至还可引起胆碱能危象。用免疫治疗当肌无力症状改善后溴吡斯的明的剂量应逐渐减少，甚至停用。眼型患者不必使用该药，更不应长期服用。近年来发现该类药物若长期大剂量应用会促进乙酰胆碱受体的破坏，使肌无力症状越来越重[5]。各胆碱酯酶抑制剂等效剂量见表3[4]。
表1 胆碱酯酶抑制剂等效剂量表
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药品
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口服
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肌肉
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静脉
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糖浆剂
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溴化新斯的明
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15
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甲硫酸新斯的明
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1.5
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0.5
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溴吡斯的明
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60
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2.0
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0.7
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60 mg/5 ml
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溴吡斯的明（长效）
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90 to180
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氯化美斯的明
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5
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1.2 胸腺切除术
该手术可除去肌无力患者产生自身免疫反应的始动抗原，减少具有免疫活性的T淋巴细胞的生成，降低抗AchR抗体的合成，现今认为是治疗重症肌无力最根本的方法。
1.3 肾上腺皮质激素治疗
用肾上腺皮质激素(以下简称激素)治疗本病已长达半个多世纪了，现今是世界各国公认有效的常现疗效快，但早期出现一过加重者较多，只适用于病情较轻的Ⅰ型和ⅡA型病人，而不能用于病情较重的ⅡB、III和Ⅳ型患者，因为大剂量激素对重型病人可能会促进危象的发生。开始用小剂量的上楼法尽管出现效果慢些，但一过性加重者较少，适用于ⅡB、III和Ⅳ型的重症病人。一过性加重的出现是由于大剂量激素可抑制乙酰胆碱的释放，可用下列措施减轻加重现象:(1)酌情增加吡啶斯的明的剂量和次数；(2)补充钾剂和钙剂，钾能改善膜电位，钙能促进乙酰胆碱的释放[5]。
强的松可显著改善超过75%的MG患者症状。症状的改善通常发生在治疗最初的6-8周内，但达到完全缓解还要持续数月的时间。起病初使用强的松治疗效果好于对慢性MG的治疗。胸腺瘤患者无论胸腺切除与否都对强的松敏感[4]。
当给予初始剂量1.5-2mg/kg.d时可预测能达到较好的治疗反应。该剂量持续给予直到大概两周内症状持续改善后开始减量，并在数月内降至最低有效剂量，保持在低于每隔一天20mg-60mg的剂量，最终最低有效剂量维持在隔日给予10mg。如果在减剂量是患者症状出现反复，强的松应加量和或给予免疫抑制剂以防进一步疾病恶化。如果停用强的松后肌无力症状没有反复，则隔日给予5-10mg可有效维持大部分患者症状。所以强的松减量应缓慢，除非加用了其他免疫抑制剂[4]。
大约有三分之一的患者在使用了强的松后症状加重。这通常发生在较高剂量治疗的最初7-10天内，并持续数日。如果症状较轻可用胆碱酯酶抑制剂处理，如果症状累及吞咽及呼吸时可给予血清置换以预防或减少强的松所导致的症状恶化同时可使患者对再次使用强的松反应敏感。经过处理症状一旦改善后再次出现皮质激素导致的症状恶化是很少见的[4]。
减少皮质激素导致症状恶化的另外一种可行的方法是起始给予强的松20mg/d，每1-2周增加10mg，直至症状出现改善。剂量要维持在症状得到最大程度改善的水平，然后按上述方法逐渐减量。在这种给药方案的治疗下，仍然可以发生症状加重，但症状恶化的发生及对治疗的反应无法预测。这种方案常使用在眼型肌无力患者中，并可预防发展为全身型肌无力[4]。
长期使用皮质激素类药物的主要缺点是其不良反应。较高治疗剂量的患者中有一半会发生肾上腺皮质功能亢进。当持续使用皮质激素超过一个月后不良反应的严重程度与发生率都会增加。庆幸的是如果给予强的松治疗同时给予血清置换治疗，可大大减少这种不良反应的发生。当剂量降至隔日20mg以下时大部分不良反应都会得到改善。低脂、低盐饮食同时补充钙剂可最大程度减少不良反应的发生。绝经期后的妇女还要同服维生素D或二碳磷酸盐化合物。消化性溃疡或胃炎患者同服H2受体拮抗剂。对未治愈的结核患者避免使用强的松。
强的松与其他免疫抑制剂同服效果好于单独使用。如果由于强的松无效或不良反应发生，可改用等效剂量的强的松龙治疗[4]。
1.4 免疫抑制剂
据报道有几种免疫抑制剂对MG有效，见表4[4]。在免疫抑制剂中硫唑嘌呤是最常用的一种。它可改善大部分患者症状但在使用4-8个月后才显示出效果。硫唑嘌呤起始剂量为50mg/d，每7天增加50mg/d直至150-200mg/d。如果同时给予强的松，患者对药物的反应也许会更快更好。当硫唑嘌呤起效后减量使用强的松或停用。
表2 治疗MG免疫抑制剂
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药品
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起效时间
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不良反应
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硫唑嘌呤
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4 to 8月
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常见：变态反应（感冒样症状）
少见：肝毒性，白细胞减少
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环孢素A
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2 to 3月
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常见: 肾毒性导致高血压， 多种药物潜在相互作用
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环磷酰胺
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不定
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常见：白细胞减少，脱发，膀胱炎
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吗替麦考酚酯
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2 to 4月(?)
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常见：腹泻、轻度白细胞减少
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硫唑嘌呤的使用可以减少泼尼松龙的用量。15-20%的患者在使用该药10-14天后出现流感样症状，出现该症状后应该停药。在使用硫唑嘌呤后的头一个月应每周监测血象，之后每3-6个月监测一次血象变化。如果白细胞降至3500以下应暂时减少用量，当白细胞升高后再逐渐升量。如果白细胞降至1000以下应该停用药物。为预防肝毒性当转氨酶超过正常两倍则停用硫唑嘌呤，当转氨酶恢复至正常后再次以较低剂量开始治疗。
回顾研究发现单独使用环孢素A或联合皮质激素均可以改善大部分MG患者。环孢A起始剂量为5-6mg/kg.d每12小时一次。服药一个月后组织浓度达到保护，应当监测血药浓度，药物剂量相应调整以使血药浓度在75ng/ml至150ng/ml之间。每月监测血肌酐浓度，并调整药物剂量以使肌酐保持在治疗前的150%一下。至少2-3个月进行一次血肌酐的监测，如果环孢素A调整用量后应增加监测次数。当达到最大药效后环孢素A应当逐级减量至最小有效剂量，在某些患者中可达到50mg/d的用量。
环磷酰胺可用于治疗对其他药物耐受的严重的全身型MG。环磷酰胺可根据症状调整给予口服每天150-200mg至5到10g。
吗替麦考酚酯可以抑制细胞免疫与体液免疫，可以减少皮质激素的用量，同时也可作为耐药MG的主要或辅助治疗药物。该药每天给予2g，分两次服用，每12小时1次。在用药2-6个月内可见效。当硫唑嘌呤不耐受或无效或为了追求短时间内有效时常作为联合用药以减少皮质激素用量的药物。
1.5 血浆置换
血浆置换可暂时改善几乎所有MG患者症状。该方法用于任何原因导致短时间内肌无力症状突然加重的患者，可在术前迅速改善症状，可预防皮质激素导致的症状恶化，也可用于慢性MG的耐药患者的间歇疗法。
1.6 静脉注射免疫球蛋白(IvIg)
据报道免疫球蛋白(IvIg)对MG有效（IV）[6,7]。对MG患者免疫球蛋白治疗于血浆置换无显著性差异，尽管疗效相似，但相比IvIg不良反应少且较轻。
1.7 其他治疗
麻黄碱可用于治疗先天性MG患者，也可用于获得性MG并且使用胆碱能抑制剂无效的患者。特布他林是β受体拮抗剂，与麻黄碱类似。这类药物使用中应当非常小心，因为它们常能导致心律不齐、低血压、肺栓塞等不良反应。其他还有免疫调节剂如利妥昔单抗、他克莫司亦对MG治疗有效。
2 影响神经肌肉传递及增加潜在接头障碍患者肌无力的药物
在治疗过程中，往往合并给予患者几种药物同时使用，无论患者有无神经肌肉街头传递的功能障碍，有些药物均会使患者出现或加重神经肌肉传递功能障碍，现将临床中常见的药物总结如下，见表见表3[4]。
表3 影响神经肌肉传递及增加潜在接头障碍患者肌无力的药物
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类别
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药名
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机理及临床表现
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青霉胺
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自身免疫性MG。通常症状较轻而且局限在眼外肌。发生率为1-7%。青霉胺治疗肝豆状核变性发生MG的几率低于治疗类风湿关节炎的患者。2-12个月开始，停用青霉胺后2-6个月MG会完全消退。
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干扰素
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α、β、γ导致自身免疫性MG。6-12个月发生。抑制运动终板突触前膜ACh的释放。吞咽困难持续2周，可发展为肌无力危象。
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麻醉药
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全麻药可使接受外科手术MG患者肌松时间延长。减少Ach通道开放时间。
局麻药影响神经冲动的传导及ACh的释放。
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氨基糖苷类
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新霉素、妥布霉素、奈替米星、庆大霉素、链霉素、卡那霉素
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氨基糖苷类损害神经肌肉传递。对突触前和或突触后膜产生影响，抑制ACh的释放，阻止Ach与受体结合。胆碱酯酶抑制剂、注射钙剂及氨基吡啶可缓解。
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氟喹诺酮类
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环丙沙星
氟哌酸
氧氟沙星
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抑制神经肌肉传递、导致急性渐进型MG、加重MG。
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林可霉素类
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克拉霉素、林可霉素
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影响突触前、后膜，直接阻断肌肉收缩作用。神经肌肉阻碍作用不易被胆碱能抑制剂反转反而可能使症状加重。给予钙或氨基吡啶可反转。
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万古霉素
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通过琥珀酰胆碱实现神经肌肉阻滞。
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粘菌素类
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减少ACh的释放，阻碍突触后受体。导致肾功能不全或急性呼衰。
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大环内脂类
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琥乙红霉素、阿奇霉素、泰利霉素
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肌无力患者症状加重。严重的可危及生命。影响突触前膜。不推荐在MG患者中使用，如确需使用密切监测。
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奎尼丁、奎宁、氯喹
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使之前为诊断或无症状MG患者出现症状。作用于突触前损害ACh合成和释放。也影响突触后。减少突触前终板电位，竞争性抑制突触后神经接头。
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β受体拮抗剂
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普萘洛尔、噻吗洛尔
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不直接导致肌无力，但导致主观疲劳。减少神经肌肉传递。影响突触前及后。
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钙拮抗剂
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维拉帕米
P型钙拮抗剂
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影响突触前及突触后、静脉给予可导致营养不良患者肌无力增加或呼吸衰竭。阻止肌肉动作电位及突触前传递。减少运动神经终板递质释放。
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普鲁卡因胺
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导致急性MG。减少突触前ACh释放。也会影响突触后。
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他汀类药物
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有报道可引起肌无力。
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抗癫痫药
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苯妥英钠、巴比妥类、乙琥胺、卡马西平、加巴喷丁
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通过对突触前后膜影响而影响神经肌肉传递，影响ACh的释放，可导致MG。卡马西平可导致儿童MG的发生。有报道加巴喷丁治疗神经痛后三个月出现MG且血清阳性，停药后MG症状消失。
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阿片类药物
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吗啡、可待因、二氢吗啡
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可影响新斯的明药效。当肌无力或其他神经肌肉疾病患者呼吸功能不全时使用这些药物要警惕。
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皮质激素
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50%MG患者给予打剂量激素治疗早期症状加重，10%严重患者需要机械通气或鼻饲。机理是影响神经末梢去极化，降低ACh的释放，影响胆碱传递，导致细胞内缺钾。或是免疫介导。
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雌激素
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导致MG。机理不明。
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抗精神药物
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氯丙嗪
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增加精神分裂MG患者肌无力症状。影响突触前后膜。
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碳酸锂
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使用数日后可加重MG的肌无力。可延长神经肌肉阻滞剂作用时间。竞争性拮抗神经末梢的钙离子。减少ACh的合成和释放，减少ACh受体量。
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碘增强造影剂
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可引发或加重肌无力，尤其是在CT扫描胸腺瘤时。发生率为2-3%。导致急性低血钙、减少ACh的释放。
建议CT或MR检查MG患者胸腺瘤时不用碘造影剂。
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其他类
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苯海拉明
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治疗造影剂急性反应时的不良反应可增加肌无力。
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卡尼汀
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增加透析MG患者肌无力。
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乳酸钠
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可是MG肌无力加重
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破伤风抗毒素
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可是MG肌无力加重
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苯海索
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可是MG肌无力加重
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如上表所示，有很多药物都有报道导致或加重MG，但不能因此而禁止使用这些药物。如果禁止所有可能导致或加重MG药物的使用，那留给肌无力患者能够使用的药物会非常有限的。所以在使用这些药物时临床药师应提高警惕，加强监测，正确分辨，帮助医生做出正确决定，这样才能够使患者得到安全、有效的治疗，完成临床药师的应尽职责。
参考文献
[1] G. O. Skeiea, S. Apostolskib, A. Evoli etal. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders[J]. European Journal of Neurology,2010, 17: 893–902.
[2] 杨明山,卜碧涛. 重症肌无力合并感染与抗生素的使用[J].临床荟萃,2004,19(21):1221-1222.
[3] Kaeser HE; 金凤英. 药源性肌无力综合征[J].国外医学护理学分册,1985,(3):124-125.
[4] James F. Howard. Myasthenia Gravis A Manual for the Health Care Provider[M]. Myasthenia Gravis Foundation of America,2008.
[5] 丛志强,李文馨. 重症肌无力的治疗进展[J].医师进修杂志,2000,23(8):11-13.
[6] Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG.High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis[J].Lancet 1984; 1: 848–849.
[7] Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases[J].Eur J Neurol 2008; 15: 893–908.
作者简介：贾海，兰州大学药理学硕士，现工作于甘肃省人民医院临床药学室，从事临床药学工作。
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