干细胞移植治mg - 重症肌无力病友之家

·综述与讲座·自体造血干细胞移植治疗重症肌无力

肖毅　刘文励　
　重症肌无力(myastheniagravis,MG)是以突触后肌终板处的乙酰胆碱受体被自身致敏和破坏为主要特征的一种自身免疫性疾病(autoimmunedisease,AID)。目前的治疗方法有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、胸腺切除术、血浆置换和免疫球蛋白等。MG患者对不同治疗方法的反应不同,对于疾病进展迅速、反复发生MG危象的患者,常规疗法效果不佳,生活质量难以保证。自体造血干细胞移植(autologoushema topoieticstemcelltransplantation,AHSCT)是新近发展起来的一种治疗AID的方法,目前主要用于系统性红斑狼疮(
SLE)、类风湿性关节炎(RA)、系统性硬化症(SSc)、多发性硬化(MS)等AID的治疗,获得了肯定的疗效,而对于MG的治疗则报道较少。我们希望通过对AHSCT治疗MG的相关问题的系统综述,提高临床对此项治疗技术的认识。

一、AHSCT治疗MG的机制

AHSCT治疗MG的机制是通过对MG患者采用超大剂量化疗和(或)放疗,使机体原有的异常免疫系统达到过度的免疫抑制或清除,然后回输自体保存的经免疫净化处理的造血干细胞,重建患者的造血和免疫功能,以达到纠正其自身免疫功能紊乱的目的。干细胞移植可能起到免疫摧毁和重建的作用,在免疫重建的过程中有可能清除自身反应性T细胞,或诱导产生对MG自身抗原如乙酰胆碱受体(AchR)等的免疫耐受。早在1983年,Pestronk等[1]的研究表明,AHSCT能使实验性自身免疫MG(EAMG)小鼠的血AchR抗体(AchR-Ab)水平明显下降及能让已被环磷酰胺(CTX)摧毁的免疫功能重建,提示有可能将干细胞用于治疗MG患者。以后的研究证实异体或自体干细胞移植可以使EAMG病情稳定或缓解。其中异体移植复发率最低,自体移植复发率偏高。后者可能与移植物中混杂有自身反应活性的T细胞有关,提示将自体移植物中的T细胞去除是减少MG复发的
关键。近年来的研究结果也证实,干细胞移植的确可使一些难治性MG患者病情得以缓解,虽然其具体机制仍不十分清楚,但其移植后缓解机制可能如其他AID一样有以下几个方面[2]:(1)患者在免疫清除治疗后的免疫功能重建过程中,可以对自身抗原重新产生耐受。(2)在免疫治疗过程中,对自身抗原反应的细胞凋亡,达到新的免疫平衡,异常免疫反应减弱,自身抗体减少,有利于组织免疫损伤的修复。(3)作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科

AHSCT后体液及细胞免疫功能的重建一般发生在6个月后,而T细胞功能的完全恢复约需1年,可以认为免疫重建的过程是患者得到长期缓解的机制之一。

二、MG的入选标准

1996年第一届国际造血干细胞移植治疗AID专题讨论会上推荐在欧洲外周血和骨髓移植登记处登记的AHSCT治疗神经系统AID的主要适应证[3-4]:MS、MG及肌萎缩侧索硬化等。但具体对哪种类型的MG患者才能采取AHSCT,目前国际上尚无统一标准。一般认为,仅当MG患者病情较严重、常规治疗无效,并可能导致死亡时,才考虑行AHSCT治疗[5]。

三、AHSCT治疗MG的步骤

1.移植前的处理:AchR-Ab、胸腺瘤相关抗体(CAE-Ab)、抗横纹肌抗体(anti-SM)等指标的备案,以便移植后疗效的观察和随访。移植前血浆置换3～4次,胸腺局部照射20～25Gy,若合并胸腺瘤者行手术切除。对MG患者尤其要做好预防和抢救MG危象的准备,避免使用干扰乙酰胆碱产生和/或释放的抑制剂。事先将消毒过的呼吸机放入洁净病房内备用,另外对患者做好移植前重要脏器功能的评估、感染灶的清除和病毒(尤其是巨细胞病毒、EB病毒和肝炎病毒)感染状态的评估。

2.自体外周血干细胞的动员、采集及保存:生理状态下,外周血中造血干细胞含量甚少,要采集足够量的造血干细胞,必须使用有效的动员剂使干细胞进入到外周血。常用的动员剂有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)和CTX等。AHSCT采集率一般要求单个核细胞(MNC)在2×108/kg或CD+34细胞在2×106/kg以上。在AHSCT患者中,一般均能采集到足量的CD+34细胞,如果要做移植物体外去除T细胞处理,则需要采集更多的MNC。单用CTX作为动员剂时,虽可达到一定的免疫清除的作用,但其作为单一动员剂效果欠佳,且可造成粒细胞缺乏的时间较长而导致感染等严重并发症。单用G-CSF作为动员剂时,可引起RA、SLE复发,MS的神经系统症状恶化以及白细胞碎裂性血管炎[6],联用CTX和G-CSF动员干细胞能使疾病活动减轻。所以目前最常用的动员方案为CTX2.0～4.0g/m2后,待白细胞下降至最低点(一般为<1×109/L)并有回升趋势时,给予G-CSF5～10μg/(kg·d),采集时间在使用G-CSF后外周血WBC达5×109/L时效果·17·中国医师进修杂志2007年3月5日第30卷第3期内科版　ChinJPostgradMed,March5th2007,Vol.30,No.3A

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