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重症肌无力医师指南

The Myasthenia Gravis Association does its best to ensure that the information contained in its publications is complete and-up to-date at the time of printing, but, under UK law, it cannot accept any legal liability, whether for inaccuracy or otherwise

重症肌无力协会尽最大努力确保其手册中的信息在出版时是完整的和最新的，但是根据英国法律，协会不会对其内容的不准确性或其它可能发生的问题负法律责任

Each person's experience of the myasthenias is unique, so this Volume can only give our general views as of March, 2006; they are not the only views possible, so others may disagree

每一个重症肌无力病人的症状很不相同，这本手册只能提供我们目前通常的见解，有可能不是唯一的见解。 因此其它人有可能有不同意见

重症肌无力及其相关疾病的信息

重症肌无力协会（MGA）现在已经更新了关于不同类型的肌无力：重征肌无力，Lambert-Eaton 肌无力综合征和遗传性（先天性）肌无力手册上的资料。目前第5卷主要适用于各层次的医生以及与医学相关的专业人士，也适用于任何想充分了解他们疾病的患者，也许可以帮助他们更好地理解医生是如何在尽力帮助他们，以及如何向他们的家人解释。

尽管关于肌无力的相关信息可以在网络上找到，但它并不便于在交通工具上携带。我们中有许多同仁为这本新版手册的问世作出了贡献，它是由Nick Willcox教授编缉的，我们尽量使非医疗人士易于阅读和理解这本手册。但我们相信这里仍有改进的空间，因此我们非常感激您的反馈，这将有助于我们继续编写下一版本。

如果您未曾听说过MGA, 对以下信息您也许会有兴趣了解：协会是1968年成立的，1976年独立，1995年开始与一间公司的合作。协会的目标就是为肌无力患者及家人提供关心和支持，促进关于疾病病因和发展更好的治疗手段的研究。

协会希望能与患者/社区成员建立紧密联系，同样希望与医疗人员，研究者建立密切联系。我们通过当地的分支机构、分部、区域性或国际性的会议（通常有一个专家主讲），或MGA新闻以及我们的信息手册来建立这些联系。我们目前的会员接近1，500人。

我们希望您能从中找到有用的信息，请让MGA了解您的意见。

John Newsom-Davis 医学博士

主席

目录

关于这卷指南  …………………………………………………………6

1 肌无力简介—介绍与修订  …………………………………………7

参考文献  …………………………………………………………9

症状，患者分群和诊断试验 ……………………………………10

治疗介绍 …………………………………………………………11

2哪里出了问题，重症肌无力是如何治疗的？  ……………………12

研究的里程碑 ……………………………………………………12

参考文献 …………………………………………………………16

3免疫系统以及它是如何出问题的 …………………………………18

为什么某些人会患自身免疫性疾病？ …………………………19

未来 ………………………………………………………………21

参考文献 …………………………………………………………22

4治疗策略 ……………………………………………………………22

选择合适的治疗 …………………………………………………24

长期的免疫抑制剂治疗 …………………………………………25

a.      类固醇………………………………………………………25

b.      硫唑嘌呤(依木兰) …………………………………………28

参考文献 …………………………………………………………29

5 眼肌无力（眼肌型肌无力） ………………………………………30

诊断 ………………………………………………………………32

药物治疗 …………………………………………………………32

其他措施 …………………………………………………………33

6 妇女问题 ……………………………………………………………35

怀孕 ………………………………………………………………35

怀孕期间的药物治疗 ……………………………………………36

分娩 ………………………………………………………………37

分娩后 ……………………………………………………………38

绝经期 ……………………………………………………………39

7牙医与肌无力 ………………………………………………………40

8麻醉与肌无力 ………………………………………………………41

9其它类型肌无力 ……………………………………………………44

    Lambert-Eaton肌无力综合症(LEMS)  …………………………44

     历史     …………………………………………………………45

参考文献 …………………………………………………………47

先天性(遗传性)肌无力 ………………………………………… 48

历史 ………………………………………………………………49

已知的缺陷 ………………………………………………………50

诊断 ………………………………………………………………51

参考文献 …………………………………………………………52

10儿童肌无力  ………………………………………………………53

治疗 ………………………………………………………………54

一般的措施与建议 ………………………………………………54

疫苗接种 …………………………………………………………55

牙齿卫生 …………………………………………………………55

总结 ………………………………………………………………55

11发声与语言治疗和重症肌无力  …………………………………56

吞咽 ………………………………………………………………56

讲话  ………………………………………………………………56

特别的帮助…………………………………………………………59

参考文献  …………………………………………………………60

12免疫接种与重症肌无力及LEMS…………………………………61

各种疫苗是否安全 ………………………………………………62

有重症肌无力患者必需注射的疫苗吗？ ………………………63

疫苗是否会诱发或加重症肌无力 ………………………………64

13 用于治疗重症肌无力的药物………………………………………65

溴吡啶斯的明 ……………………………………………………66

3，4-二氨基-吡啶“DAP”   ……………………………………69

激素 ………………………………………………………………69

其他的免疫抑制剂 ………………………………………………73

14可使重症肌无力恶化的药物………………………………………76

抗生素和抗-疟疾药物……………………………………………78

心脏用药 …………………………………………………………79

疟疾用药 …………………………………………………………81

神经科和精神科用药 ……………………………………………81

肌肉松弛药 ………………………………………………………82

关于这本指南

由于每一位重症肌无力患者的经历均各不相同，这本指南只能提供一般性的见解。它只是针对重症肌无力这一我们还不完全了解的复杂疾病的一个方面的认识。这本指南是我们这个工作组到2006年3月的最新见解，但它有可能不是唯一的见解。

它试图能成为不同层次的医学、医学相关的从业人员（从学生至退休人员），以及对之有兴趣的患者使用的摘要。为了增加它的易懂性，我们刻意在临床术语和俗语中寻求平衡；这么做并非俨然以恩人自居，而只是想确保其易于被广大的读者群理解。

我们非常感谢免费撰写、审查及校对每一章节的各位专家。

我们希望目录能帮助读者们在一般介绍/修订1-3章和更专业的关于药物、它们的副作用及相互作用，以及随后的麻醉和疫苗等内容中迅速选择。

在正文我们用粗斜体表示重要观点，粗体介绍新的术语。

我们一直非常感激您的有建设性的评论，当我们修订这些手册时将会参考它们。

1

肌无力

介绍与修订

所有类型肌无力的显著特征是肌肉无痛性无力。它们有3种独立的类型----重症肌无力（MG, 我们的主题），先天性肌无力，很罕见，以及Lambert Eaton肌无力综合征（LEMS），也很少见。它们都是由随意运动肌肉的“启动系统”缺陷所导致的。

当电冲动从大脑或（脊髓）到达时，神经末梢释放含有化学递质的囊泡 —— 乙酰胆碱(Ach)，也就是“点火钥匙”。它们穿过一条狭窄的缝隙，插入肌肉表面特制的“锁”——乙酰胆碱受体(AChRs)内。这会使乙酰胆碱受体中央的通道开放，允许带电荷的盐（主要是钠）流入。因此而产生的电流启动肌肉收缩（通过复杂的机制）。剩余的乙酰胆碱被一种蛋白质—— AChE(乙酰胆碱酯酶)销毁，从而让肌肉再次放松。溴吡啶斯的明用于阻滞乙酰胆碱酯酶，因此可使乙酰胆碱作用时间延长，使肌肉有更好的机会启动。

先天性肌无力，由乙酰胆碱受体或其附近配体上的某些遗传性的缺陷（随机发生的）所导致。LEMS, 是由于免疫攻击（由抗体产生）损害了神经末梢，引起乙酰胆碱释放量较正常减少，因此肌肉的启动无效。在大多数自身免疫性重症肌无力病例中，不同抗体破坏了大量乙酰胆碱受体，从而使成功收缩的机会减少。然而，有大约10%的全身型重症肌无力患者，其发病由另一种抗体取而代之，它攻击的是AchR附近的一个不同靶点“MuSK” ，随后导致肌肉启动不能。

抗体是帮助我们摧毁细菌、中和病毒、阻滞毒素的免疫武器；它们是在血液和组织中流动的蛋白质（见第3章）。如果它们中的一小撮攻击我们自身组织的话，就将导致“自身免疫性”疾病。

参考文献

Vincent A, Palace J and Hilton-Jones D. 2001 Myasthenia Gravis Lancet 357: 2122-8

Engel AG(Editor). 1999. Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford University Press ISBN 0-19-512970-9

Drachman DB. Myasthenia gravis. N Engl J Med 1994.330:1797-1810

Newsom-Davis J and Beeson D. 2001. Myasthenia gravis and myasthenic syndromes; in Disorders of Voluntary Muscle, eds karpati G, Hilton-Jones D and Griggs R. pp 650-675. Cambridge University Press.

症状，患者分群和诊断试验

重症肌无力的患者，肌肉很易疲劳—患者越用劲，就越感到无力。病情进展的严重程度和表现形式因患者不同而变化很大。在早期阶段，无力来得快也去得快。通常的首发症状是眼皮下垂和复视；这是大约15%的患者的唯一症状---眼肌型肌无力（见第5章）。在其他患者中，全身无力更常见。它可以影响脸部运动、咀嚼和吞咽以及讲话（“延髓型”肌无力）；也可累及颈部和四肢。吞咽和咳嗽困难可导致窒息甚至是肺炎。更危险的是，呼吸肌可以受累。一般来讲，肢体肌较少或较晚受累，因此，重症肌无力有“从头至脚”发展的倾向。不伴有无力的长期疲乏不是重症肌无力的特点。

大约三分之一的重症肌无力患者，在10至40岁之间起病；这些“早发型”病例在胸部的胸腺组织中出现典型的淋巴结样的改变，这也是我们免疫性“白细胞”首次产生的场所。另外10%的患者患有胸腺肿瘤（胸腺瘤），通常是良性的（见第3章）。晚发型患者（大约占总数的一半）在40岁以后起病，很少有线索能提示它们是如何发病的。

前景

绝大多数重症肌无力患者病程有波动性，通常是一个特殊的肌群首先受累（如，眼部，发音，吞咽，四肢）。幸运的是，重症肌无力很少进展迅速，或严重地向下发展；另一方面，患者发病的年龄，性别和表现形式并不影响预后。任何患者都可能突然地出现病情缓解 ( 有时会持续几年)---但每年仅有大约20分之一的患者会出现这种情况，因此患者们明智的做法是尽早治疗，而不是相信运气。

诊断

对绝大多数重症肌无力和LEMS患者来说，现在已经有非常好的血清血检测来查找致病抗体。肌电图（EMG）是一个评估神经→肌肉电启动非常敏感的方法。“腾喜龙试验”， 注射氯化腾喜龙（一种溴吡啶斯的明的短效制剂）通常可使2—3个肌群（例如，眼肌和呼吸肌）的肌力在测量前后出现快速但却短暂的肌力改善。这项试验有一定的风险，需要在医院由专科医师操作。许多患者需要进行胸部CT扫描以了解胸腺的大小和形状。（见第3章）

治疗介绍

（更详细的内容请参看第4章和第13章）

溴吡啶斯的明是第一线的药物，用于加大肌肉启动的力量（象汽车上的阻气门，见图1 ）。虽然某些患者可以只服用溴吡啶斯的明，但它“不能清洁火花塞”），许多患者需要更根本的治疗来减少免疫攻击。当需要迅速改善症状时，例如，严重的无力导致呼吸困难和吞咽困难，患者可到医院进行血浆交换，这种治疗能把抗体从血液中清洗出去。另一种供选择的方法是静脉输注免疫球蛋白—IvIg---这是从大量的健康献血者血液中提取的抗体片段。这些短期的治疗疗效仅能持续大约6周（见第4章）。

手术切除胸腺（胸腺切除术）对于有胸腺瘤的患者防止其进展是重要的（见第4章和第8章）。但这很少能改善“早发型”非胸腺瘤患者的肌无力。药物如强的松龙（激素）和硫唑嘌呤通常用于抑制免疫系统，尤其是在没有进行胸腺切除术或手术不是很有效的时候。

2

哪里出了问题？重症肌无力是如何治疗的？

研究的里程碑

如果我们能看得更远，那是因为我们站在巨人的肩膀上----Isaac Newton

在重症肌无力及其相关疾病研究中令人欣喜的事就是可以看到基础研究能用于帮助我们了解、诊断和治疗这些疾病。我们故事中的一个早期巾帼英雄是Dr Mary Walker. 在1935年，作为一位内科医生（St Alfege’s Hospital, Greenwich）, 她非常担心她照顾的一位重症肌无力患者；在那个年代，重症肌无力通常是致命的（因此叫“重症”）。在与著名的神经科专家Dr Denny-Brown讨论病情的过程中，她发觉患者的肌无力和美洲印第安毒箭的毒素—箭毒所产生的效果类似。因此，她大胆地使用著名的解毒剂---新斯的明，这就是是溴吡啶斯的明的短效制剂。这个早期的“腾喜龙试验”使患者的症状显著改善，这些和随后的工作导致了我们今天使用的各种长效衍生物的出现。

早期关于神经→肌肉正常启动的研究使内容变得更丰富了。随后在1935年，乙酰胆碱( Ach ) 被证实是重要的启动钥匙（化学递质）。再后来，各类研究者的兴趣集中在神经→神经和神经→肌肉信号传递的过程，发现某些蛇毒可以影响乙酰胆碱受体。例如，在蛇毒的混合毒液中，眼镜蛇和其他蛇有“α神经毒素”，可与靶目标乙酰胆碱受体几乎不可逆的结合，通过阻滞受体与乙酰胆碱结合，他们可导致麻痹。1963年，Drs Chang和Lee(台湾)发现当地的带状金环蛇(多带状金环蛇)毒素(叫做“α-BuTx” )具有强有力的选择性，可以用颜色和放射性物质来标记，从而在显微镜下“标记”乙酰胆碱受体，测量他们的数量。

这个关键的进展使Dr Dough Fambrough和他的同事在1973年（美国）发现重症肌无力患者比正常人乙酰胆碱受体数目要少。这见于自身免疫性”和（大多数）先天性肌无力。他们的乙酰胆碱受体丢失完全可导致神经→肌肉启动缺陷；人类只有不多的乙酰胆碱受体储备，损失一半受体即可导致我们发生无力。

与此同时，其他的生化学家试图了解受体是如何工作的。他们发现鳗鱼、鳐鱼和鲅鱼电器官从事与肌肉相反的工作，把化学能转换成电能。这些器官塞满乙酰胆碱受体(来源比肌肉丰富)。这些受体可以被洗涤剂溶解，用α-BuTx提纯。1973年，Drs Jon lindstrom 和Jim Patrick(加利福利亚)希望能生产些抗体(有助于他们的研究)，并用这些提纯的受体免疫了兔子。令他们惊奇的是，兔子很快变得疲软(肌无力)。而且，给予兔子溴吡啶斯的明治疗后，它们得到了戏剧性的康复――因此它们一定出现了重症肌无力；许多患者将知道它们的感受。

这是至关重要的突破，它一定程度上证实肌无力确实是由“自身抗体”导致的，这正如我们的副主席，著名的Ian Simpson于1960年预测的那样。它也导致了针对这些抗体的有用的血清学检测方法的产生，这现在是一个重要的标准诊断工具。用α-BuTx标记乙酰胆碱受体（来自于实验室培育的人类肌肉肿瘤细胞），在大约85%的全身型重症肌无力患者和60％的重症肌无力症状局限于在眼部肌肉的患者体内可迅速检测到这些抗体。

早期关于重症肌无力患者体内的乙酰胆碱受体抗体是破坏性还是保护性的疑虑很快被消除了，含有抗体片段的重症肌无力患者血清注射到小鼠后，可转移重症肌无力电活动缺陷至小鼠，也同样导致他们肌肉乙酰胆碱受体减少。事实上，自然已经做了这项实验：大约每八位肌无力妈妈中，就有一位新出生的宝宝在短期内（2-4周）会有肌无力样虚弱症状---新生儿重症肌无力—随后即可恢复。象其他抗体可以保护我们抵抗感染一样，那些攻击乙酰胆碱受体的抗体也可以透过胎盘，存在于乳汁中，导致宝宝短期的肌肉受体缺失（见第6章）。

抗体可通过激活生化过程（补体作用和噬菌作用）来破坏乙酰胆碱受体，类似的过程通常用来杀死细菌；也可通过增加乙酰胆碱受体的自然降解率，有时通过阻滞它与乙酰胆碱结合来破坏这些受体。在某些重症肌无力患者体内，抗体更倾向于攻击另一种类型稍有不同（胎儿型）的乙酰胆碱受体，它存在于未出生的胎儿肌肉中。在很罕见的情况下，它可导致很严重的无力甚至胎儿在怀孕晚期的畸形（见第6章）。

血浆交换提供了更进一步的证据说明抗体可导致疾病发生。患者的血浆（含有抗体）从血液中被洗出，由替代品取代（与患者自己的红细胞一起）。一只勇敢的肌无力“天竺鼠”于1976年首次接受血浆交换治疗，几周后它的奖赏就是症状得到显著改善（第4章）。

有趣的是，大约有15%的全身型肌无力患者体内乙酰胆碱受体抗体是阴性的（“血清反应阴性”）；他们体内一定有一些抗体，因为其症状可通过血浆交换而显著改善。Prof Angela Vincent(牛津) 于2000年发现，这些抗体有许多识别”MuSK”; 它是一个位于AchR附近的位点，旨在帮助乙酰胆碱受体在正确的位置聚集，并使它们保留在那里。她从未在同一位患者体内同时发现乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体。有”MuSk抗体” 的患者似乎“延髓型”无力更多见—例如，面肌，喉肌和呼吸肌，肌肉萎缩更多见，对免疫抑制性药物反应不佳。她建立了一个关于这些抗体的新的血清学检测(2003)。与其他的类似检测不同，这些关于乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体的检测几乎不会有“假阳性”的结果。可能由于这些严格的诊断技术是如此有价值，她对余下的10-15%的肌无力患者仍在进行研究，那些患者体内既未发现乙酰胆碱受体抗体又未发现MuSK抗体。

参考文献

Walker MB.1934. Treatment of myasthenia gravis with physostigmine. Lancet i:1200.

Chang CC and Lee CY.1963.Isolation of neurotoxins from Bungarus multicinctus, and their modes of neuromuscular blocking action. Arch Int pharmacodyn Ther. 144:241-257

Simpson JA 1960. Myasthenia gravis; a new hypothesis. Scott Med J. 5:419-439

Fambrough DM,Drachman DB and Satyamurti S.1973.Neuromuscular junction in myasthenia gravis;decreased acetycholine receptors.Science 182:293-5

Patrick J and Lindstrom JM.1973.Autoimmune response to acetylcholine receptor.Science.180:871-2

Pinching AJ, Peters DK and Newsom-Davis J. 1976. Remission of myasthenia gravis following plasma exchange. Lancet ii:1373-6.

Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A and Vincent A. 2001. Auto-antibodies to the receptors tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without anti-AChR antibodies. Nature Medicine. 7:365-8

Vincent A, Bowen J, Newsom-Davis J and McConville J. 2003. Seronegative generalised MG: clinical features, antibodies and their targets. Lancet Neurology. 2: 99-106.

3

免疫系统以及它是如何出问题的

一般来讲，抗体是由B细胞产生的（来自于骨髓），它们每一个都是针对特异的靶点而特制的（特异性）。整个生命的过程中不断有新的B细胞产生。由于每人独特的抗体“特异性”是随机产生的，有时会不可避免地产生攻击我们自身组织的抗体。幸运的是，人体内存在几个可靠的“检查点”可以筛查任何可能攻击自身组织的免疫细胞：

1 当新的B细胞开始发育时（尽管某些小坏蛋可能会逃脱）

2 B细胞只有在“辅助T细胞”---免疫系统的“操纵精灵”（通常存在于胸腺*），激活的情况下才会真正有抗体产生。这些T细胞可再次特异性识别它们的独特靶点。由于它们是在胸腺内发生，那些可攻击我们自身组织的大多数T细胞也可被特异性的质量控制系统筛查而清除。

*胸腺长在胸骨后。它是T细胞产生的场所（T细胞来自于骨髓的干细胞）。由于它们在胸腺内发生，任何可以识别我们自身特异性“银盘”的T细胞会进行增殖，而其他那些不能这样做的T细胞可被机体忽略而死亡。他们成熟后，可经过血液流动输送到身体其他部位。它们中的一些将辅助呈递细胞杀死细菌，或帮助B细胞产生抗体，其他的一些可直接杀死受病毒感染的细胞。当存在致病性的重症肌无力抗体时，可识别乙酰胆碱受体的T细胞仅仅是一小撮。

3 T细胞只有在它们的靶分子被特异性“呈递细胞”降解后才会点燃，这些“管家”用特异性的“银盘”将靶点片断呈递给T细胞。由于某些不知道的原因，T细胞不识别自由活动的靶点（如抗体），只识别管家“银盘”上的片断（如，乙酰胆碱受体）。幸运的是，只有在炎症存在时，管家才点燃T细胞。这在肌肉组织中很少发生，正常情况下，肌肉中只含有很少的T细胞、B细胞和呈递细胞或“银盘”，因此与其它组织相比较少受到攻击。

!这些银盘实际上是组织特异型“HLA” 分子，它们在肾脏与心脏移植中必须相吻合，因为它们在不同的个体中差异很大。

4 作为进一步的支持，也有一些“调控T细胞”，它们的工作就是停止可以控制整个免疫系统（象一种B细胞癌）的任何一个免疫应答。某些调控细胞似乎可以阻滞自身免疫反应。

为什么某些人会患自身免疫性疾病？

到目前为止（2004年），疑问要比答案多。总得来讲，患重症肌无力纯粹是运气不好，并不是谁的错误造成的。甚至是在有先天性风险因素的家族，患任何一种这类疾病的机率最高也仅约为二十分之一——因此，重要的是患者不要感到自责。

理论上讲：上述1-4个筛查点均可存在过度活跃或忽略的情况。同样也可能在某些微生物中存在有点类似乙酰胆碱受体样的靶点，从而发动了抗乙酰胆碱受体的链式反应，尽管我们中的很多人花了许多年的时间在寻找，但仍未找到支持这个观点的明确证据。相反，我们在发现重症肌无力的其他线索上特别幸运，特别是以下几点;

(a)     胸腺瘤，是一种看起来像胸腺疯狂生长的肿瘤。大约有三分之一的胸腺瘤患者患有重症肌无力，我们怀疑某些胸腺中的乙酰胆碱受体或乙酰胆碱受体片断---也许是过度活跃的呈递细胞上的，可能首先触发了特异性T细胞活化。B细胞有可能只在别处启动，并且经过一段较长的时间，这也许可以解释为什么某些患者在胸腺瘤切除的几个月后才出现重症肌无力。

(b)    早发型重症肌无力患者胸腺，T细胞可能像前面a中所提到的那样循规蹈矩。我们同样也知道患者的胸腺中有少数含有完整乙酰胆碱受体的肌肉样细胞——这甚至存在于正常胸腺中。哎，它们似乎不能有效地筛查出攻击乙酰胆碱受体的T细胞；在重症肌无力中，它们相反可能帮助激活识别乙酰胆碱受体的B细胞。这也许可以解释为什么早发型重症肌无力患者胸腺内经常会有淋巴腺样的组织侵袭——以忙碌地制造乙酰胆碱抗体，这也可能是为什么他们在胸腺摘除(胸腺切除术)后症状好转的原因。

(c)     与正常人相比，一个常见的银盘[叫做HLA-DR3的组织特异型分子]在早发型重症肌无力患者（通常是女性）中特别常见，它仅存在于30%的健康人中。

它可能碰巧特别能将乙酰胆碱受体片断呈递给辅助性T细胞。然而，有趣的是，它在青少年型自身免疫性糖尿病和甲状腺疾病中也普遍存在，因此，它有可能随着附近其他那些通常激发抗体反应的基因而移动。

(d)    少数服用治疗风湿性关节炎的药物青霉胺(青霉素的一个组成部份)的患者可出现典型的重症肌无力并伴有乙酰胆碱受体抗体。上述症状会在停药几周后消失。我们怀疑药物附着在另一个“银盘”(DR1)的某些部位上---不知何故，这使它在某些T细胞看来像一个乙酰胆碱受体片断。

未来

这些在诊断上、对遗传性和自身免疫性发病机制的了解以及治疗上的显著发展，已经确实改善了重症肌无力患者的前景。已经有苗头，未来的研究来将是非常有价值的。希望有一天，我们可以回答患者经常问的问题：“为什么是我？”我们的一些同行正在努力研究针对先天性肌无力的基因治疗方法，另一些在寻找智能的武器——针对自身免疫性MG——关闭对肌肉破坏性的免疫攻击，然而完整保留其他保护性的免疫应答。任何一个都不会很容易，但任何一项成功都可以应用于治疗其他自身免疫性疾病甚至过敏性疾病。

参考文献

Vincent A, Palace J and Hilton-Jones D. 2001.Myasthenia gravis. Lancet 357:2122-8

Drachman DB. Myasthenia gravis. 1994. N Engl J Med 330:1797-1810

4

治疗策略

这里我们简要地描述主要的选择及正反两方面的意见，不良反应请看第13章

大体上来讲，重症肌无力(和LEMS)是可以治疗的，(ⅰ)通过增加神经→肌肉的触发力量及或(ⅱ)减少致病抗体或产生它们的细胞。

(ⅰ) 抗胆碱脂酶例如溴吡啶斯的明和新斯的明对许多重症肌无力患者来讲都是非常好的药物。它们也是第一线的药物，特别是对轻度的患者。

其它药物例如3，4-二胺基-吡啶(DAP)能增加神经末梢乙酰胆碱释放，对LEMS和某些先天性肌无力非常有效的（见第9章）。

(ⅱ)免疫治疗 另一方面，其目的是减少或完全清除重症肌无力和LEMS的致病抗体。正如我们在第一章结尾所看到的，血浆交换是最简单的；抗体被清洗出，由血浆替代物取代。极佳的短期改善效果对危象和“应急”，例如，手术前，是很重要的。静脉滴注免疫球蛋白—IvIg—效果也类似，其原因仍不明。两者均不是根治性的，可是，因为调皮的B细胞源源不断的产生他们的抗体，当抗体水平再次升高时，患者肌肉力量会不可避免的减低。额外的免疫抑制治疗通常是必需的（见下文）。

IvIg对某些重症肌无力和LEMS患者来说用起来很方便，且疗效较好。它的含义是：把从大量的健康献血者中提取出来的全抗体（Ig），通过静脉输注到体内（Iv）。它的确有一定疗效，尽管仅能维持8周，哎！我们不知道它是如何起效的，目前基于理论的解释多于明确的证据。[它有可能仅仅是稀释了致病重症肌无力抗体的浓度，或制约了抗体产生的旁路放大效应（例如，补体）]。它比血浆交换稍便宜，同样也需要在医院加护病房住院5天进行治疗。Ig通过手臂上小静脉每天5小时缓慢滴注。患者常常会出现头痛，有时也有皮疹或血压升高。血液学检测用于监控可能出现的对肾功能的影响。就其本身而言，使用人类血制品不可避免会有一定的风险。尽管对已知的病毒（肝炎和HIV）进行了很仔细的筛查,但其仍有可能携带某些无法预料的新病原体。

血浆交换是另一个有利的选择，但需要更复杂的设备。在一种彻底地血浆交换（血浆除去法）过程中，几升血液连续抽出，在分离器中旋转，除去抗体的红细胞通过人工装置回输（白蛋白和盐溶液）。这意味着要在监护病房住院5天，通过持续静脉通路（通常为腹股沟穿刺）连接分离器，每天大约进行4小时。大约1至2周后，肌力得到确实改善，持续6周左右，随着抗体的逐渐产生，其效用逐渐消失。除了轻微的不舒服外，它是安全的。

选择合适的治疗

不同的神经科医师有他们自己治疗重症肌无力的方法，但这里列举了一种观点：

(a)  对于新患者，溴吡啶斯的明几乎一直是首选。

(b) 随后的选择：依患者情况而定。

针对纯眼肌型患者的内容将在第5章介绍

●对于那些不想接受免疫抑制剂治疗的早发型(全身型)患者，胸腺切除术（见第8章）应该仔细考虑，虽然它的疗效无法预测(哎！),并且仍未被严格地证实。无论在哪里，术后的2周至3年内（甚至更长），大约有四分之一的患者可以完全缓解；一半的患者可以显著改善以致于减少类固醇的用量；剩下四分之一的患者完全没效，可能会需要更多的免疫抑制剂（见下文）。[胸腺切除术是第一个免疫抑制治疗途径，虽然在60年前首次使用时并没有认识到这一点。我们到目前为止仍不明白它到底是如何起效的。]

●   只有在患者很虚弱或肿瘤发展很迅速时，胸腺瘤才需要被切除。可惜仅靠切除胸腺瘤，重症肌无力很少能得到改善。

●   大多数晚发型重症肌无力患者，一般对免疫抑制剂反应较好

●   当选择这些治疗时，另一个须记住的要点是患者将来怀孕的可能性。

长期的免疫抑制剂治疗

A 类固醇Steroids

首选的药物为人工合成的类固醇叫“强的松龙”，需口服。服用3-6个月后它确实能减低致病抗体的水平。（它可能还有其他的作用，通常在服用2至6周后即可察觉，但我们并不完全了解。）它可使超过90%的肌无力患者症状达到完全缓解，或显著改善，使他们可以几乎恢复到正常的力气和日常生活。然而，它们几乎总是需要长期的治疗——多半以中等剂量服用以维持患者的肌力。虽然大约四分之一的患者会出现副作用（见不良反应），但它们的正作用远远大于副作用。很遗憾，对患者的重症肌无力症状如何改善，他们理想的类固醇用量和其副作用很难预测。

找到适合的剂量

短期大剂量的强的松龙可使肌无力症状加重，我们从小剂量开始逐渐增加直至达到隔日80-100毫克（或大约每日50毫克）的推荐剂量，并稳定数月。[大多数神经科医师更倾向于隔日疗法以减少其副作用（见不良反应），尽管总剂量是一样的] 一旦症状达到最大程度的改善（3至12个月后），类固醇的用量要在几个月内逐渐减少，直至维持重症肌无力症状控制的最小用量(理想的剂量为5至10毫克)。这个用量是难以预测的，某些患者虽然找到了这个“巡游剂量”，但会有轻微的复发（减量太快）。没有太多患者可以完全停用；有些患者需要增加剂量以抵抗麻醉或手术的应激反应，或在感染期间，与适当的抗生素谨慎地合用（有时需住院，见第14章）。在副反应方面，患者之间差异很大，难以预测。

不良反应

不良反应主要有以下三个方面：

(ⅰ)作为免疫抑制剂，类固醇必定会导致感染的风险增加。合理的自我照顾（例如，避免到拥挤的场或与感染的人群接触）是一个值得接受的折中方案；事实上，令人吃惊的是，由感染导致的危急情况很罕见。

(ⅱ)肾上腺抑制：即使在最佳状态，强的松龙必须谨慎使用。它模拟由肾上腺自发产生的皮质类固醇或“类固醇”激素。我们完全依赖这些激素在夜晚和早晨来临时调整我们的状态（特别是经过一个难熬的夜晚后），尤其重要的是使我们度过诸如感染或手术的打击。当强的松龙以每日超过20毫克剂量服用超过一周时，肾上腺开始自发地减少激素的产生，“假定它们是多余的”。一但这种“肾上腺抑制”启动，我们对任何打击的自然反应能力可能丧失，有突然发生危象的风险。为了避免这种现象的发生，许多神经科医生采取隔日给药的方式—使肾上腺维持警觉；这也可导致重症肌无力症状出现波动，当然大多数病人都可处理。更重要的是，强的松龙不能立刻停药，而必须持续几个月的缓慢减量，给肾上腺时间以完全再次恢复至正常工作的状态。

(ⅲ)类固醇降低许多细胞的活动，因此它们可导致其他的副作用。开始服用强的松龙后不久，当剂量可能是最高时，副作用可会出现，其中明显的包括体重增加（特别是在脸部周围），情绪改变（兴奋或欣快），以及睡眠障碍。但它长期的副作用可能更严重。因为强的松龙的效应是累积的，甚至每日很小的剂量也有副作用发生。因此治疗的持续时间很重要，特别对是长期服用的患者。这些“累积”的副作用包括骨质变薄（骨质疏松），轻微受伤即有骨折的风险；高血压、糖尿病、白内障、胃溃疡、异常的毛发生长，皮肤变薄，易有瘀青。药物治疗有助于防止骨质疏松和胃溃疡的发生。高血压与糖尿病如果进展，可以用药治疗，白内障可进行手术治疗。更详细的内容请看第13章。

<DIV> 重要 总之，激素治疗是一项持续几年的长期过程。为了帮助自己，服用强的松龙的患者必须监测自己的体重，尽可能的进行体育锻炼（预防骨质疏松），均衡饮食（高蛋白质、高钙、高钾（如水果/果汁），低盐、低糖和低脂）。尽管避免与感染的人群接触，但我们鼓励其他正常的社会生活。他们的血压和血糖须常规监测。最后，他们需要携带一张卡片或腕带，说明他们正在服用类固醇。 </DIV>

B 硫唑嘌呤Azathioprine(依木兰)

（也可见第13章）

这种药物也可降低抗体水平，但至少服用一年才能把它“甩开”。它有时用于那些不能单独用溴吡啶斯的明控制症状的患者，或那些不能耐受类固醇的患者。通常，它用于增加类固醇的疗效：服用硫唑嘌呤的患者可用低剂量强的松龙明显的摆脱症状，故此，可减少其发生不良反应的风险（Palace et al, 1998）。与类固醇相似，硫唑嘌呤发挥出最大效应时，需逐渐减量。

某些患者对硫唑嘌呤过敏,在最初的几周可能会有反应, 出现发热，恶心，呕吐，缺少食欲或腹痛，这时必须停止服用。它的副作用包括肝脏损害和骨髓抑制, 刚开始服用时,每隔1-2周需要进行常规的血液学检测, 以后须每三个月检查一次（由家庭医生完成）。任何患者长期服用，都可能轻微增加患淋巴瘤的风险（也可能是其它的癌症），虽然关于这一点目前仍存在争议。同样的，我们应该在这些潜在的风险和已证实的疗效之间进行权衡（例如：能保持肌无力控制在好的状态和减少强的松龙的剂量）。

其他的免疫抑制剂

还有些其它的免疫抑制剂，例如环孢素A、吗乙基麦考酚酯（骁悉）、氨甲喋呤和环磷酰胺，通常仅用于无法服用上述一线药物的患者。这些药物并没有在重症肌无力患者中进行较完善的测试研究，同时它们也有自己的副作用，部分原因是他们是更强大的免疫抑制剂。

我们真正需要的是只减少肌无力致病性抗体产生的智能化武器，而不是抑制所有的免疫应答。

参考文献

Palace J, Vincent A and Beeson D. 2001. Myasthenia gravis: diagnostic and management dilemmas. Curr. Opin Neurol. 14:583-9

Seybold, ME. 1999. Treatment of myasthenia gravis. Pp 167-201 in Engel AG(Editor). 1999. Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford University Press ISBN 0-19-512970-9

Palace J, Newsom-Davis and Lecky B. 1998. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or in combination with azathioprine in Myasthenia Gravis. Neurology 50:1778-1783

Newsom-Davis J.2003. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Seminars in Neurology 23:191-8

5

重症肌无力的眼肌无力型

（眼肌型肌无力）

很典型，重症肌无力影响一组肌肉要多于其它肌群，例如，仅仅是支配一个眼球朝一个方向运动的小肌肉；或是仅涉及脸部，肢体，或呼吸运动的的大群肌肉中的一块肌肉，有时仅仅是一侧。眼球活动无力在重症肌无力患者中特别多见：事实上，对某些患者来讲，这有可能是唯一的症状；而对其它患者而言，这有可能是全身症状的一个早期征兆。因此，验光师是重症肌无力群体的重要同盟，原因在于以下两方面：通常他们首先考虑重症肌无力的诊断；其次，无论是在社区还是在私人诊所，他们越来越多地参与对重症肌无力患者的照料，有时可给他们提供实用的帮助。

这里我们总结了关于眼部肌肉无力的治疗进展，着重列出处理复视和一只或两只眼皮下垂（眼睑下垂）最有效和最实用的方法。

注意：就其本身来讲，重症肌无力不影响眼球聚焦。

严格的讲，我们只把具备以下条件者称为“眼肌型重症肌无力” ：无力仅限于眼肌；从首次发病开始，该症状持续两年以上。 我们之所以这么定义，是因为全身型重症肌无力以眼肌无力起病者占重症肌无力总数的四分之三（十分之九的患者最终都有眼肌受累）；六个月（大约占总数的四分之一）或更长时间（大约占八分之一）后开始累及其它肌肉，。因此，如果重症肌无力保持纯眼部症状持续2年者，只有二十分之一的机会随后进展成“全身型”。

正如重症肌无力患者的其它肌肉一样，当患者充分休息后，支配眼球活动的肌肉可以变得相当有力。然而，当进行耐力实验或处于情绪紧张时，它们很容易疲劳。例如，长时间的向上方注视或向一侧凝视，眼睑可能逐渐地开始下垂，当其中的一块肌肉无力时，患者可能出现复视。如果他们除了上视外，向其他方向看均正常，这告诉我们其中一块上提肌出现无力。双眼球甚至不能一起活动。这些征象很容易与其它症状相似的疾病相混淆，例如，中风，肿瘤，甲状腺眼病，感染或多发性硬化。因此，重症肌无力通常由眼镜师或眼科医师首先疑诊。

为什么眼部肌肉受累在重症肌无力患者中如此普遍呢？正如您在观察人们打盹时发现的那样，眼部肌肉特别容易疲劳，可能有以下几种原因：

a)     与其他肌肉相比，它们更精细

b)    它们非常细小，储备能力较差

c)     它们的神经末梢和乙酰胆碱受体与其它肌肉相比可能有细微的不同

d)    即使在睡眠中，它们也较少休息

什么原因可导致眼肌无力加重？ 耀眼的日光，情绪紧张，病毒性疾病，手术，月经，怀孕，免疫接种和其它因素都可导致眼肌无力程度的改变，虽然并不一定朝我们预料的方向变化。

诊断

诊断有赖于患者的病史，体检和血清学乙酰胆碱受体抗体的检测（纯眼肌型患者的阳性率为60%*）。如果结果是阴性，可对眼睑肌肉进行一个更敏感的检测（单纤维肌电图）；有趣的是，明显的纯眼肌型的重症肌无力患者的其他肌肉通常也有电活动障碍，即使它们未出现明显的无力。少数患者，我们需要测试他们对腾喜龙（氯化腾喜龙）注射的反应。

*其他40%的患者，可能乙酰胆碱受体抗体太少而无法检测出来，或者存在攻击其附近不同靶点的其他抗体---但它们很少(即使有)识别MuSK（见第2章末尾）

药物治疗

溴吡啶斯的明通常是第一线的治疗。谨慎地使用，它们通常是有效的，但可能不能缓解所有的眼肌无力。可能是因为：

(ⅰ)复视可能会很顽固（也许眼肌肌力很难恢复至理想的平衡状态），甚至可能在眼睑用力时暴露出来。

(ⅱ)剂量进度表需要进行微调

(ⅲ)副作用可能无法耐受

如果溴吡啶斯的明不能控制症状，免疫抑制剂治疗通常是有效的。与任何治疗类似，衡量其可能的疗效与不良反应是很重要的(见第4章和第13章)。大多数患者对强的松龙的反应较佳，其剂量要比全身型肌无力患者低，硫唑嘌呤和其他二线药物很少使用。(尽管胸腺切除术有时有效，但大多数专家认为对那些其他治疗有效的相对轻的症状而言，胸腺切除术过于“高端”了。)

其他措施

复视：患者可以转一下头或偏一下脸，用相对好的眼睛看东西。如果向上看是主要的问题，患者可以把头后仰，这样可使眼球可以转向下，离开”疲劳”的眼肌支配区。

如果药物效果不佳或出现不良反应， 其它方法也可减轻患者复视。例如，菲涅耳（有胶带的）棱镜，可以粘在患者的眼镜上以减轻复视；如果有效，它们可以与透镜合成一体。通过视觉上“弯曲的光线”，它们可以使患者舒服地向前看或向下看，也可以用双眼进行阅读。有时，海盗眼罩，一种磨砂的透镜，或仅仅在眼镜的一个镜片上贴一张棉纸，这是一种很方便的短期阻止复视的方法，可更舒服的阅读或看电视。极少数情况下，手术矫正对长久保持不变的眼球偏离有效。

眼睑下垂（上睑下垂）：有些患者用胶带使它们撑开。如果药物治疗不成功时，眼睑支撑器有时有用，但并未广泛使用。它们有两种类型：

Lundie环：是一种弹簧装置的上眼睑支撑物，装在眼镜框架上，眼镜框架需要足够厚，这样其上缘才能支撑起它。它们由Mr J B Lundie专门定做，地址：3, Nant Celyn, Crynant, Neath, SA10 8PZ.

传统的棒状上睑下垂环可以在大多数玻璃屋里安装，它们的凸度，长度和型号将由验光师特别订制。橡皮管可以垫在小棒下面。少数患者可以忍受并得到长期的缓解。

极少数情况下，如果上睑下垂很稳定，且其他方法无效时，我们考虑手术治疗。注意：重症肌无力患者通常有眼睑闭合无力，因此推荐手术或使用支撑器前，因此尤其重要的是需要保证眼睑的正常闭合功能。否则，正常保护性反射的缺陷有诱发角膜损伤的风险。

6

重症肌无力中的妇女问题

大体上，面对重症肌无力，妇女与男人一体验着同样的难题，但在每月生理周期、怀孕、生理改变（绝经期）时，可能还有些额外的问题。

三分之二的妇女，重症肌无力症状会在月经前和月经期间加重，有时会持续到第三天，这与任何不适和疼痛无关。他们可能需要增加溴吡啶斯的明的剂量。服用口服避孕丸不会影响重症肌无力。

怀孕

怀孕不会造成很多问题，但重症肌无力的妇女可能会感觉更疲劳，只不过是因为额外的体重和重心改变，以及某些肌肉的额外疲劳。一般来说，远期的结果不会变化，但对重症肌无力的影响是难以预知的，可因孕妇的不同而变化。大约有三分之一的妈妈症状能在怀孕期间改善，三分之一恶化，三分之一不会变化。似乎在怀孕的最初三个月和刚分娩后，症状会加重，她们的药物剂量可能需要增加。

很明智的做法是在计划怀孕前，确保重症肌无力症状得到尽可能好的控制，与神经科医师讨论如何计划，同样的，在决定治疗选择时，应提前考虑将来怀孕的可能性。

怀孕期间的药物治疗 很明显，为了避免对宝宝的任何风险，妈妈应该尽量药物维持在最低剂量，她们需要使自己有力以免宝宝有任何风险。但在怀孕期间，溴吡啶斯的明是非常安全的，因为它不透过胎盘。

同样明显地，较好的控制肌无力症状对妈妈和发育中的宝宝都很重要。因此，如果免疫抑制剂确实需要，这里有些可行的方案可控选择：

数年来，由广泛区域内积累的大量证据可知，强的松龙似乎是安全的，它们大多数可被胎盘破坏。同样的，在英国，孕妇应用硫唑嘌呤已被不同专业的医师广泛接受。根据世界范围内很多疾病的大量应用经验（包括一些重症肌无力），目前没有证据显示硫唑嘌呤对发育中的宝宝有危害。因为没有证据不完全意味着所有的风险都没有，所以制造商给了错误的警告——未接受治疗者发生异常的可能性很低，依靠这种低背景来证实没有风险几乎是不可能的。（事实上，有少数关于早产和分娩出低体重儿的报道，尤其是在硫唑嘌呤与强的松龙合用时。）

因此，对于每一位患者，这些措施已证实的疗效需要与它们可能存在的极少数未知风险相平衡；大多数情况下，我们优先控制好妈妈的肌无力症状。

几种其它的免疫抑制剂无疑可以导致宝宝出现问题---比如说，如果妈妈在怀孕期服用甲氨喋呤，或是受精前爸爸服用过*。环孢霉素、环磷酰胺*和吗乙基麦考酚酯（骁悉）的生产商也有关于在怀孕期使用的特别警告。极少数情况下，可能会急需这些药物中的一种来控制重症肌无力，父母可能要决定接受其风险。务必记住可能对宝宝产生危险的时间会持续到怀孕12周左右，到那时几乎所有的重要发育阶段都已完成。

由于可能对胎儿造成危险，强烈建议服用这些其它免疫抑制剂的妇女采用避孕措施，并至少持续到停药3个月后。有些药物除影响卵子外，也影响精子（见第13章）。

*在受精前，男性要求停止服用这两种药物至少一年，甚至可以在服用它们之前，先把精子存入精子库。

分娩

重症肌无力几乎不增加流产*（见不良反应）或早产的风险，也不会增加必需剖腹产的风险。怀孕可被记录，可进行标准产前护理。分娩可以正常处理，但如果很困难或产程延长，重症肌无力症状可能会恶化。向下用力时需要受重症肌无力影响的随意肌，然而子宫收缩是“自动的”，重症肌无力不导致其疲劳。为了防止产程延长，可能会用到产钳和吸引器。正常的止痛药和硬膜外麻醉是安全的，但如果可以，最好避免全身麻醉。

分娩后

有些妈妈发现她们的重症肌无力症状加重几周，甚至是数月。避免感染很重要。即使在妈妈服用中等剂量的激素和/或硫唑嘌呤（它是安全的）时，哺乳也是有益的，但以下情况应该避免哺乳：

(a)强的松龙每日用量超过40毫克(或隔日80毫克)

(b)如果需要服用其它的免疫抑制剂（如氨甲喋呤）

(c)或者如果宝宝患有“新生儿重症肌无力”（因为它可从母乳中吸收更多的致病抗体）

大约每八位重症肌无力妈妈中就有一位的宝宝有“新生儿重症肌无力”---短暂的肌无力，这位妈妈随后的宝宝通常也出现类似情况。随着降低妈妈抗体水平的有效治疗不断出现，这种情况看起来在减少。这种疾病是由于妈妈的致病抗体透过胎盘作用于宝宝而导致的；幸运的是，宝宝不能自己产生这些抗体，因此，它们的重症肌无力仅持续2-4周，这时来自妈妈体内的抗体会缓慢消失。在最初的几天，宝宝可能看起来软弱无力，哭声微弱，吸吮无力或甚至出现呼吸困难。在喂食前给予溴吡啶斯的明通常会有帮助。极少数情况下，可能需要胃管喂养、从嘴或喉部吸取分泌物，甚至人工辅助呼吸，以及需要静滴丙种球蛋白和血浆交换治疗。偶尔，当妈妈的重症肌无力没有被发现时，她和宝宝的抗体测试对鉴别先天性肌无力和新生儿重症肌无力是很有用的。

*极少数患者，在怀孕的最后几周，抗体尤其易对宝宝造成损害。它们可阻止肢体在子宫内的正常活动*，因此，某些关节出生时不能正常伸直，然而，在婴儿期这些通常会恢复至正常。在极端的情况下，瘫痪可阻碍肺部完全发育，但悲惨的是，宝宝可能会死产，或在出生后的几天内死亡。给予妈妈免疫抑制剂和/或血浆交换等全面治疗可以大大降低抗体的水平，那么她以后的宝宝几乎都是正常的。

〃宝宝在子宫里的所有正常活动对妈妈来说并不仅仅意味着疼痛---它们实际上对避免这些缺陷来说是必需的。

绝经期

临近绝经期时，重症肌无力可突然加重，可能需要更大剂量的溴吡啶斯的明或免疫抑制剂。荷尔蒙替代治疗(HRT)是完全可行的。补钙是很重要的；骨质变薄(骨质疏松)可能从现在就出现了；甚至可能更严重—如果因重症肌无力而使活动受限或因为激素治疗，即使一些药物可以避免这种情况。

最后，重症肌无力不会影响性欲，这与LEMS不同。然而，全身性疲乏、因重症肌无力造成的活动受限而产生的焦虑以及药物的副作用等，均可对性欲产生间接的影响。

更多关于治疗的信息

溴吡啶斯的明对本病的疗效通常不如重症肌无力，但另一种药—3，4-二氨吡啶（DAP）对LEMS患者效果较好，它通过促进Ach的释放而起效—LEMS的主要缺陷(DAP可使电信息在神经末梢持续的时间延长)。只有少数中心才有此药（例如英国的牛津大学），它需要谨慎使用；有时需要与溴吡啶斯的明合用。正常使用剂量，DAP可导致嘴周或手指和脚趾短暂的麻刺感。过量使用，它也可影响大脑功能，导致焦虑，过分兴奋，甚至癫痫发作，但当每日剂量低于100mg时，这些症状很少见。

药物相互作用：LEMS的致病抗体攻击神经末梢的钙离子通道；由于药物如异搏定和地尔硫卓可以阻滞这些通道，所以它们可使LEMS症状加重。他们通常用于治疗高血压，偶而用于麻醉，但在LEMS患者中应该避免使用。

最后，是什么导致这些抗体发生的呢？胸腺似乎并不涉及，胸腺切除术不使用。大约有一半的患者，病因是个谜，虽然他们通常含有在青年肌无力中常见的’DR3”组织型。另外一半患者的肺部肿瘤提供了一个更有力的线索。肿瘤细胞有非常相似的钙离子通道，不知何故免疫了患者，启动了攻击神经末梢的自身抗体的产生。如果肿瘤可以被移除或破坏(手术或化疗), 抗体减少，肌肉会变得比以前有力。非常有趣的是，患LEMS不仅是肺部肿瘤的一个有价值的早期警告(像重症肌无力在胸腺瘤患者中)：免疫攻击能减慢肿瘤的生长，因此，与无LEMS的患者相比，某些LEM患者存活时间更长。

参考文献

Lambert EH, Eaton LM, and Rooke ED. 1956. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasia. Am J Physiol. 187: 612-3

Lang B, Newsom-Davis J, Wray D, Vincent A and Murray N. 1981. Autoimmune aetiology for the myasthenic(Eaton-Lambert)syndrome. Lancet ii:224-6

Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, Misbah SA, Chapel HM, Lee ML, Vincent A and Lang B. 1996. Effects of IvIg on Mamuscle weakness and calcium channel antibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 47: 678-683.

Newsom-Davis J and Lang B. 1999.pp 251-297 in Engel AG(Editor). Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford University Press ISBN 0-19-5172970-9.

Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR and Souhami, RL.1999. Favourable prognosis in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small cell ling carcinoma. Lancet 353:117-8

Newsom-Davis J. 2003. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Seminars in Neurology 23: 191-8

先天性(遗传性)肌无力

这种肌无力与重症肌无力和LEMS完全不同，比它们罕见(每30位肌无力患者中不超过1位)。与重症肌无力相比，每位患者的无力一般很少变化。当它恶化时，某些儿童会出现暴发性发作，需要特殊护理（见下文）。

这些肌无力完全不涉及免疫系统，因此，免疫抑制剂和胸腺切除术是完全不合适的。它们是先天性缺陷；由于它们的发生是随机，因此可见于在任何部位的任何基因。因此先天性肌无力表现出一种混合类型，可以从轻型，患者主要是眼睑下垂，到重型，患者需要做轮椅。正如”先天性“所示：他们的肌无力出生后就表现典型，尽管，有时候它仅在患者十多岁时才明显—这时其他患者甚至已有改善—即使先天性缺陷仍未改变。

典型地，患者的眼球/眼睑，面部，喉部和/或胸部运动存在明显的无力。由于耐力有限，婴儿的啼哭，任何年龄的用力通常都会使无力更严重。 在幼儿阶段，他们的运动发育要比正常孩子迟缓。偶而当他们的呼吸变得很浅或甚至出现短时间的呼吸停止时(呼吸暂停)也可暴发性发作(见,已知的缺陷(b),下文)。

几乎我们所有的基因都是配对的，我们基因中的一条来自我们母亲的基因复制，而另一条来自我们的父亲。大多数先天性肌无力患者有两个错误的基因复制，不能产生足量有功能的乙酰胆碱受体。通常，父母看起来很健康，因为他们每人仅有一个缺陷基因（这就是“隐性的”）。在这些家庭，每一个孩子有四分之一的机会从双亲中分别继承一个错误的基因而出现肌无力。如果父母有血缘关系—例如近亲结婚，那么同一缺陷很可能因共享而被表达。重症肌无力中认识得最清楚的遗传缺陷是乙酰胆碱受体，但其他的缺陷正在其邻近部位被证实。

历史

先天性肌无力家族开始被关注是在20世纪30年代；当乙酰胆碱受体被认为是靶目标后，70年代起就有了更详细的研究。接下来的重大突破是证实了乙酰胆碱受体基因，首先在动物体内发现，然后（由Dr David Beeson）在人类发现(1980)。刚开始，找到第一个缺陷基因非常困难，花费了几年时间才由David实验室和美国梅奥诊所的Dr Andrew Engel的小组同时发现。幸运的是，在1990年早期，检测方法得到了显著的改进。其他邻近蛋白的缺陷首先被确认是在1990年后期。

已知的缺陷

(a)     乙酰胆碱受体不够是许多隐性缺陷的主要后果，无论是作用于乙酰胆碱受体自身，或是有助于其正确聚集的邻近蛋白(例如，Rapsyn)。溴吡啶斯的明通常有助于改善这些患者的症状，它能给乙酰胆碱一个更好的激活机会；或3，4-二胺基-吡啶(DAP),它能增加乙酰胆碱的释放。

(b) 乙酰胆碱不足。某些患者，缺陷在于神经末梢乙酰胆碱的生成（例如，一个叫做胆碱乙酰转移酶的蛋白）。有些患者，如年幼的儿童，胸部肌肉受累，呼吸很浅甚至短时间停止（呼吸暂停）时，偶尔会出现暴发性发作。家长和其他护理人员可以通过训练来学会如何应付这种情况（见36页）：显然，对这种风险有所认识，从而使每个人都提前有所准备是非常关键的。这种发作在六岁后很少出现，其他的功能障碍通常在十多岁时有所缓解。

(c) “点火系统的过度阻塞” 其它的情况是患者从父母中的一方—也通常是受累者，继承了单一的乙酰胆碱受体基因缺陷（显性症状）。如果是这样，随后的每一个小孩将有50%的可能性出现肌无力。这些缺陷表现为有害的过度活跃，因为乙酰胆碱受体在启动时开放的时间太长，异常的乙酰胆碱受体允许太多的盐（包括钙）进入肌肉（这是“慢通道综合征”）。 逐渐地，这将损坏肌肉，最终导致无力，这通常在十多岁时出现，尤其易影响颈部活动和手指伸直。同样的情形也可由乙酰胆碱脂酶缺陷导致（见下面的d），但这是隐性症状。在这两种情况中，溴吡啶斯的明实际上是有害的，（因为它可能导致更多的钙离子损害）----因此这里特别强调专家的意见。改用奎尼丁阻滞乙酰胆碱受体缺陷可能会有所帮助。它能促进乙酰胆碱受体关闭，因此减少长期的肌肉损伤；遗憾的是它也能导致心脏问题。

(a)     太多的乙酰胆碱 我们可以从图中看出，任何剩余的乙酰胆碱正常情况下将被乙酰胆碱酯酶分解掉， 这有助于乙酰胆碱受体以及肌肉松弛；同时也阻止了c中所提到的钙离子损害。乙酰胆碱酯酶的缺陷是隐性的；患者与慢通道综合征患者临床表现很相似。很遗憾，到目前为止只能给予他们支持治疗。

诊断

每一位患这种很少见肌无力的患者需要到专门的中心进行诊断。

肌电图：神经肌肉点燃的电学测试(EMG)通常有助于把它们从其它类型疾病中区分出来，但找到缺陷基因需要确证检验（见下文）。明确的诊断有助于给予父母们一些建议，如他们以后的孩子可能出现类似障碍的机率，以及这些孩子目前的护理和治疗。就像我们在c看到的那样，在治疗上需要针对特定的缺陷基因进行设计。因为免疫系统并不受累，疫苗注射可正常进行，这对有呼吸问题的儿童可能会特别重要(预防“流感或肺炎”)

基因诊断：英国卫生部为牛津国家医院系统信托会提供部份资助，使他们能为这些罕见的患者提供特殊的临床和诊疗服务。Dr David Beeson和他的同事已经建立了一个新的诊断实验室（2002），试图从血液样本DNA中确认缺陷基因。显而易见，由于有这么多风险基因存在，他们需要时间。

David也正在研究新的有可能性的治疗——试图在显性表现型里选择性的关闭缺陷基因。乙酰胆碱受体是由五个不同的蛋白链组成的，它们中的一条链（γ）只在未出生的胎儿体内起作用。在出生前的最后两个月，正常情况下它会被成人型（&<028;）链取代——这也是在乙酰胆碱受体缺陷的患者中非常常见的缺陷。因此David也希望能通过再次激活γ链来对缺陷产生补偿效应。

参考文献

Engel AG, Ohno K, and Sine SM. 1999. Congenital myasthenic syndromes. pp 205-228 in Engel AG(Editor). Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford University Press ISBN 0-19-51270-9.

Newsom-Davis J and Beeson D. 2001. Myasthenia gravis and myasthenic syndromes; in Disorders of Voluntary Muscle, 7^th edition; eds karpati G, Hilton-Jones D and Griggs R. pp 650-675. Cambridge University Press.

Ohno K, Engel AG, Sine S. The spectrum of congenital myasthenia syndromes. Mol Neurobiol 2002. 26: 347-367

网站

在 www.genetests.org上，有一个链接可通过“gene reviews”找到一篇相当好的由Lochmuller撰写的全面概述。

 另一网站在 www. Neuro.wustl.edu/neuromuscular/synmg.html.

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儿童肌无力

在欧洲，有典型的抗乙酰胆碱受体抗体的自身免疫性重症肌无力(MG)很少在青少年前发病。因此，遗传因素可能是导致儿童肌无力比例高于成人肌无力的原因。事实上，儿童肌无力总体上很少，任何患者应该到对此特别有兴趣和专业见解的儿科神经科医师那里就诊。

*有趣的是，自身免疫性眼肌型重症肌无力在中国和日本儿童中相当常见。

治疗

儿童自身免疫性重症肌无力的治疗与成人相似。然而，如果可以，因为潜在的副作用，特别是对生长发育的影响，神经科医师应尽量避免使用大剂量的激素。如果无法避免，他们可与其他有“激素节约”效应的免疫抑制剂合用(如,硫唑嘌呤)。乙酰胆碱受体抗体阳性的儿童可以建议进行胸腺切除术；大约5岁后，大部份胸腺已经完成了它的使命，移除它们不会导致那些已被确证的免疫问题。先天性重症肌无力，夜晚的呼吸困难需要特别的留意；有些儿童需要卧床进行非侵入性机械通气，特别是当他们身体情况较差时。

一般的措施与建议

一般的措施和建议有助于父母和学校主动的给予患有肌无力的儿童提供帮助是非常重要的。这些注意事项包括预先告诉他们：

●   典型的症状，如下垂的眼皮，怒吼样的笑容和说话带鼻音，可能会引起同学们的嘲笑：

●   重症肌无力症状可在一天之中或每天都有波动：

●   肌无力并不影响儿童的智力；但它可能导致阅读(看黑板)和书写困难，精力减少，或比正常儿童需要更多的休息。例如，可能需要多一点的时间，一位抄写员或笔记本电脑可能有所帮助*。

●   专家的特殊教育需要申明可能有所帮助，例如，上学及放学的接送，或是一对一的帮助。

●   小心吞咽----例如， 当儿童比平时无力时，有时不要期望儿童进食难以吞咽的食物。

●   感染通常使肌无力症状加重，无论是先天型还是自身免疫型。肺部感染尤其糟糕，需要早期的诊断和治疗。腹泻和呕吐能减少药物的吸收，因此需要早期寻求医生的指导。

疫苗接种

推荐进行疫苗接种以预防某些感染（例如，流感和肺炎球菌性肺炎）。

牙齿卫生

良好的口腔卫生可减少口腔感染的风险；如果已经出现感染，早期的诊断和抗生素治疗应该有所帮助。

总结

鉴于上述原因，父母和学校可能需要特别的变通并随时保持警觉。

尽管儿童肌无力可以引导和限制活动，我们主要的目标应该是帮助儿童尽可能的过正常的生活。不合理的限制(‘把儿童装在棉花包里’)应该避免，但上述提到的明智的预防和干预是值得鼓励的。最重要的一点就是儿童，父母和学校应该对这些情况有充分和正确的了解。

*MGA已经编撰了一本学校可能需要的有用的信息清单。

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发声与语言治疗和重症肌无力

通常在诊断重症肌无力/先天性肌无力以及处理由此导致的进食/吞东西困难(吞咽困难)、言语模糊(构音障碍)和发音困难时需要发声与语言治疗师(“治疗师”)的帮助。对于LEMS而言，吞咽和语言这类问题是很少见的：在重症肌无力，它们可以很严重，导致窒息和食物误吸——严重的甚至导致”吸入性肺炎”。患者可能不太清楚这些问题。显然，吞咽困难是5-25%的重症肌无力患者所表现的症状¹，也能对服用药物和饮食均衡造成影响。因为它很容易被忽视，尤其是对老年人来说²，当患者第一次来神经科医师处就诊时就应该仔细的检查，并随访观察，因为重症肌无力表现形式变化很大。

诊断

吞咽困难、构音障碍和发音困难通常在床边由治疗师主观判断。

监护吞咽，评估口腔肌肉的运动和力量，当患者进食和喝水时触摸其喉部的运动。他们可以因而评估口腔处理食物和液体的能力，以及吞咽的敏感性和保护呼吸道的能力。治疗师也会检查食物或液体在咽部的堆积，并记录清除残渣需要多少次的吞咽。重症肌无力患者吞咽缓慢，与健康人相比，需要更多的时间吞咽同样多的水³。在专门的中心，吞咽能力可通过以下方法进行客观的评估：放射学方法¹（如，视频透视检查—VDF）， 内窥镜检查⁴（例如，纤维光学内窥镜吞咽功能评估—FEES），压力和电生理学研究^5，6。尽管不是常规能应用的手段，这些可以有助于探查无症状的误吸。

治疗师评估语言能力通过客观与主观的方式：检查呼吸和发音机制。他们评估：

●   发声肌肉的灵敏性、声音的清晰度和可理解性：

●   患者呼吸相关的重要部位，语言的发音和清晰度---特别是他们的力量、速度、运动范围、准确度、稳定性和紧张度：

●   流量、音量、压力、节律以及说话的节律(“诗歌的特点”)

●   整个语言的可理解性，通过让患者完成连起来的语音任务来判断。正规的构音障碍评估包括Frenchay 构音障碍评估⁷，构音障碍简介⁸以及构音障碍语言理解性评估⁹。

吞咽困难

吞咽问题可能是由口腔、咽部和及喉部肌肉无力导致的。

在口腔部的吞咽困难，嘴唇、下颌和舌头的无力与易疲劳可以削弱以下能力：

●   形成合适的团块(食团)¹

●   使食物能停留在口腔合适的地方而不溢出，无论是用嘴唇送出或回到喉部

●   有效的咀嚼；重症肌无力常会有下颌张开和闭合无力⁴：

●   传送食物至口腔底部(准备吞咽)

●   关闭上腭，防止鼻部返流。

咽部构音障碍可能更严重，这在重症肌无力是相对普遍的。重要的是，它不仅会增加营养不良的风险，也会增加误吸的风险。一般来说，食物残渣可能会溢出到无防护的呼吸道，或干脆阻塞它，不如当咽部不能及时清空或喉部抬升无力和/或延迟时。

如果存在以下过程中的肌肉无力，误吸风险会增加：

●   后舌部软腭闭合时：因为残渣可能在吞咽开始前进入咽喉部，当在这时呼吸道仍然开放时，很容易被误吸。

●   在舌基部收回时：食物团块淤积在舌与会厌之间的折叠中，因此可以溢入无防护的呼吸道¹：

●   在咽部运动时：食物可堆积在会厌旁边的梨状窝内¹：

●   在喉部抬升时(或晚些时候)：因为MG可破坏下喉部的松弛和声带的闭合，因此增加误吸的风险—可在吞咽之前或吞咽过程中¹。

构音障碍

重要肌肉的无力或活动不协调通常导致语言障碍。清楚的表达需要几个子系统的协作：它们中任何一个发生无力即可导致构音障碍。在重症肌无力，持续用力后，声音通常迅速变得无力并逐渐减弱。

呼吸肌和喉部无力可导致发音困难。

特征性“肌无力语言”的无力主要表现在：

●   呼吸时要支持发声，出现声音变轻

●   喉部无力，导致带呼吸声的轻微和缓慢的发声

●   软腭闭合无力，导致”鼻音”

●   唇部、舌和下颌肌咬合无力，因而出现含糊和费力的声音

●   面部表情、微笑和撅嘴无力

重症肌无力吞咽困难、构音障碍和发音困难的处理

简单的措施

显然，对患者来说，在最有力气时进食是明智的—例如，服用溴吡啶斯的明后不久---也许可以少吃多餐；同样的，谈话可简短随后即休息。进食时坐直并使食物到达适当的稠度(例如，含有足够的肉汁和蛋羹的菜汤或土豆泥)也会有帮助。治疗师会对此和一些代偿性的吞咽技巧给予建议。

不幸的是，传统的关于克服吞咽困难/构音障碍/发音困难的锻炼方法，在这里并不推荐，因为重症肌无力患者是易疲劳性无力。

特别帮助

治疗师也会建议采用其他可能的替代物或扩音系统，如，声音放大器，图画标识板，字母图或交流方面的书籍。

如果需要这些措施，那么意味着重症肌无力患者的症状可能需要更好的控制，例如，需要免疫抑制剂治疗。

最后，某些用于治疗重症肌无力的药物也可减弱语言和吞咽功能，例如，过量的溴吡啶斯的明(见第13章)。和其他运动功能一样，当激素开始使用时，进食和语言能力可能减低1-2周，需要仔细监护。

参考文献

1.     Colton-Hudson, A.,Koopman WJ.,Moosa T., Smith D.,Bach D. and Nicolle M. A Prospective assessment of the characteristics of dysphagia in Myasthenia Gravis. Dysphagia 17: 147-151(2002)

2.     Kluin K.J., Bromberg MB., Feldman EL and Simmons Z. Dysphagia in elderly men with myasthenia gravis. J Neurol Sci. 1996 Jun; 138: 49-52

3.     Weijnen, F.G., Van Der Bilt, A., Wokke, J.H., Wassenberg M.W. and Oudenaarde I. Oral functions of patients with Myasthenia Gravis. Annals of the New York Academy of Science 841: 773-776.1998

4.     Oda AL., Chiappetta AL, Annes M., Marchensan IQ.and Oliveira AS. Clinical, endoscopical and manometric evaluation of swallow in patients with acquired autoimmune myasthenia gravis. Arq Neuropsiquiatr. 60: 986-95.2002

5.     Van der Bilt A., Weijnen FG., Bosman F., Van der Glas HW.and Kuks JB. Controlled study of EMG activity of the jaw closers and openers during mastication in patients with myasthenia gravis. Eur J Oral Sci.109:160-4.2001

6.     Ertekin C.,Yuceyar N.and Aydogdu I. Clinical and electrophysiological evaluation of dysphagia in Myasthenia Gravis. J. Neurol Neurosurg psychiatry 65: 848-856.1998

7.     Enderby PM: Frenchay Dysarthria Assessment; College Hill Press, 1983.

8.     Robertson SJ: The Dysarthria Profile. Working with Dysarthric Clients. Communication Skill Builders, Inc.,Tuscon 1987.

9.     Yorkston KM, Beukelman DR, Traynor C: Assessment of Intelligibility of Dysarthric Speech; Pro-Ed Inc., 1984

12

免疫接种与重症肌无力及LEMS

最普遍关注的问题是：

⑴各种疫苗是否安全，尤其是某些国家要求的疫苗

⑵重症肌无力或LEMS是否需要注射特别的疫苗

⑶疫苗是否会诱发或加重症肌无力或LEMS

下面讲述的所有内容适用于所有类型的“自身免疫性”肌无力---重症肌无力（抗乙酰胆碱受体或抗肌肉特异性肌酶）或LEMS.

免疫接种是预防感染的一种方法。疫苗包括无害的病菌或它们的产物。它们仍能被T细胞或B细胞识别，并可以提前给予，在真正的威胁来临前，可以刺激这些细胞扩增，提前武装我们。

根据制备无害细菌的方法，疫苗分为三种类型：

1型：减毒活疫苗：例如：活的细菌已经被改变，当它们注射到健康人时，不会导致疾病完全发作。

2 型 灭活疫苗：细菌已被杀死

3 型 灭活毒素：有害的毒素已经被纯化(如，白喉),在注射前已被灭活。

2型和3型疫苗所有重症肌无力患者均可注射，因此，仅是减毒活疫苗注射时需要小心：

⑴各种疫苗是否安全

因为重症肌无力本身并不影响疫苗的作用，仅服用溴吡啶斯的明或DAP的患者，以及/或单纯胸腺切除术的患者可以使用所有的疫苗—甚至那些1型疫苗。服用强的松龙，硫唑嘌呤，或其他免疫抑制剂的患者，唯一需要考虑的是他们的免疫系统可能会被严重削弱，以至于：

(a)  即使是缓和的减毒活疫苗，他们都无法控制

(b)    尽管患者并没有对此失去控制，但他们对这些活疫苗就是不产生反应

更多的信息请参考“NHS感染性疾病的免疫”一书。每位医生应该有一本。

卫生部目前的建议是进行免疫抑制剂治疗的患者—如激素、硫唑嘌呤、环孢霉素、氨甲喋呤、麦考酚酯或环磷酰胺，如果他们有明显的免疫抑制，不能注射首次使用的1型疫苗。在英国，这种情况很少发生，因为绝大多数疫苗在早期（在重症肌无力发生以前很久）就已接种，并有终身预防的作用，例如麻疹、德国麻疹、流行性腮腺炎、结核(BCG)以及脊髓灰质炎疫苗。如果必须，尽管存在免疫抑制，也可进行加强免疫。因为大多数已建立的免疫“记忆”很强壮，它在激素治疗时仍存在。

在到某些高风险地区旅行前，人们通常建议进行脊髓灰质炎加强免疫。一般来讲，采用死疫苗是最安全的。剩下的1型疫苗通常仅到国外旅行时需要，某些疾病例如黄热病不可能在英国境内感染。最安全的建议是，进行免疫抑制剂治疗的患者不要到又可能使他们感染这些疾病的国家旅行，因为我们没有绝对安全的方法通过免疫接种来保护他们。

(2)有重症肌无力患者必需注射的疫苗吗？

这主要适用于免疫抑制剂治疗的患者，他们感染的风险可能稍高。是的，他们中的一些最好接种额外的疫苗以预防肺炎和流感；事实上，目前接受长期免疫抑制剂治疗的患者大多数已接种，特别是风险最高的老年人和体质虚弱者。如果是这样，家庭医生在每年秋天可以给患者注射流感疫苗，可提供整个冬天70%的保护，或行肺炎球菌接种（每隔十年一次）。

⑶疫苗是否会诱发或加重症肌无力

没有可信的证据表明任何免疫接种可通过任何方式来影响重症肌无力或LEMS症状。相反，众所周知，感染发作可带来肌无力危象：因为免疫接种有助于预防感染，重症肌无力患者进行适当的疫苗接种是明智的。

表1

通常用于对抗病菌的疫苗列表

1减毒活疫苗	2 灭活疫苗	3 灭活毒素或提取物
BCG vs 结核 (TB)	百日咳              百日咳
	全细胞	无细胞
口服伤寒疫苗	伤寒，灭活的	伤寒产物 （高致病性多糖）
脊髓灰质炎疫苗 （片剂）	小儿麻痹症疫苗注射	嗜血杆菌 b或脑膜炎双球菌c的产物—均对抗脑膜炎*
麻疹	流行性感冒 vs流感	肺炎球菌产物vs肺炎*
腮腺炎	甲型肝炎	乙型肝炎病毒产物
风疹（德国麻疹）	狂犬病	破伤风类毒素
黄热病		白喉类毒素

*“脑膜炎双球菌”现在叫做奈瑟球菌性脑膜炎，也可导致败血症；肺炎球菌，现在叫做链球菌肺炎，也可导致败血症和脑膜炎。

总之，重症肌无力就其自身并不影响疫苗接种，因此这些警告仅针对进行免疫抑制剂治疗的患者---他们应该记住在他们接受疫苗注射前应该予以说明；一个简单的原则是减毒活疫苗应该避免，而其他疫苗是安全的。

［此帖子已被 天山雪莲 在 2007-11-14 14:20:28 编辑过］

13

用于治疗重症肌无力的药物及其副作用

[注意 血浆交换和IvIg可见第4章]

理想的药物可以100%有效，而且没有副作用。至今，人类尚未发现这样的药物—甚至温和的阿斯匹林也可杀死人：但它也有很多好的作用。因此我们总是在其疗效与副作用之间寻找平衡。我们所有用来治疗重症肌无力的药物均可有问题，某些是严重的，有潜在致命的危险性。在仔细的指导和紧密的监护下（例如常规的血液学检测），大多数患者可找到一种联合用药方式，能尽可能的治疗重症肌无力，而没有不适当的副作用。本章列出了所有用来治疗重症肌无力的药物与他们最重要的副作用。

溴吡啶斯的明 Pyridostigmine

事实上，每位重症肌无力患者在确诊后都会给予溴吡啶斯的明治疗，通常症状都会有显著的改善。某些患者当胸腺切除术或免疫抑制剂起效后，可能会停用，但其他的则需要长期服用。由于它的效应仅维持几小时，定期服用比担心确切的剂量要重要得多，因为即使是同一位患者，剂量也可能变化很大。其同类药物新斯的明和美斯的明偶而对某些患者更合适---但它们的作用方式和副作用均相同。

溴吡啶斯的明阻滞乙酰胆碱酯酶(AChE)，乙酰胆碱酯酶在神经→肌肉接头降解化学递质乙酰胆碱，使所有递质活动复位以等待下个促发肌肉运动的命令。当它的降解被阻滞时，乙酰胆碱存活时间延长，有了更好的触发机会。

“自主功能”的器官如内脏和膀胱含有不同的“平滑”肌肉细胞，它们也被乙酰胆碱激活。因此，溴吡啶斯的明也刺激它们，经常导致胃痉挛，过度排气和腹泻；与刺激性小的食物如饼干或牛奶一起服用可减少其副作用。它也使少数患者出现尿频和甚至导致尿失禁。更少见的是，心跳可能会变慢，出现头晕；也可能出现流涎。眼球聚焦和瞳孔支配肌也可受累，出现视物模糊。

所有的这些问题都可以通过药物来预防，这些药物仅阻滞作用于平滑肌和腺体的不良反应。最常见的是普鲁本辛和阿托品，但还有其他的。它们在服用溴吡啶斯的明前半小时服用。

太多的溴吡啶斯的明，会造成太多的乙酰胆碱，过度刺激随意肌肉而增加重症肌无力患者的无力（很奇怪），同样也可导致明显的“自主功能”副作用（见上文）。有时会进展为胆碱能危象---治疗就是减少溴吡啶斯的明用量。虽然“自主功能”障碍的出现是个有价值的线索，但有时与需要更多的溴吡啶斯的明治疗的肌无力危象区别仍会有点困难。如果溴吡啶斯的明总量低于每日7片（60mg/片），胆碱能危象几乎不会发生。事实上，如果患者需要每日用量超过6片，意味着他们的重症肌无力症状需要其他的治疗手段加以控制。

溴吡啶斯的明缓释剂180mg

基于“指定的患者”的需要，这些药物目前已进口：”Mestinon Retard”（通过Valeant公司来自于欧洲）或”Timespan”(通过IDIS公司来自于美国)；两者均很昂贵

关于Valeant(以前叫ICN)

1.     尽管不是真正的“缓释”制剂，它们确实能延长作用时间，溴吡啶斯的明结合在一个基质上，这个基质能使其通过胃肠道时缓慢释放。显然，其目的是为了比溴吡啶斯的明有更持久的血药浓度和一个更稳定的长期作用过程。

2． 由于两者均包含*三倍标准剂量(60mg)的溴吡啶斯的明，服用大约1小时后，它们出现一个较高的血浆峰浓度。因此可能有较大的肠道副作用等。然而，血浆浓度也会花较长时间降到治疗水平以下，这会需要6-8小时。

*理论上，每次服用半片是可行的，例如，儿童，但这会破坏片剂的“延长释放”效应。

3． 因此，180mg片剂可能最适合于晚上服用，这时副作用可减少一些。这也有助于患者不必为了在清早有力而半夜3点醒来再服用一片溴吡啶斯的明。因此，它们可能更适合于少见的先天性肌无力患者，这些患者几乎没有可行的其他治疗。但对那些常见的自身免疫性肌无力患者，其他的选择，如，免疫抑制剂，在症状难以控制时，可能是第二步的选择。

4        一个真正能防止额外副作用的缓释剂预计于2005年面市。

注意 没有关于Mestinon Retard和Timespan的疗效和副作用的公开研究，在英国也很少使用。因此，它们只能在患者医师指导下服用。

3，4-二氨基-吡啶“DAP” 3,4-diamino-pyridine

此药大多用于LEMS和某些先天性肌无力（见第9章）

激素 Steroids

(关于它们自然同类物的详细信息见第4章)

虽然有其他药物可供使用，但大量患者采用强的松龙治疗，一种皮质类固醇类药物（短效激素），可用于治疗许多疾病如重症肌无力。（它们完全不同于运动员和健身者滥用的合成代谢类激素）。它们通过抑制产生致病自身抗体的免疫系统来治疗重症肌无力。 其他的免疫抑制剂（见下文）也有这种效果，虽然它们的作用方式与此很不相同，仅有少数与激素共同的副作用。

皮质类固醇的潜在副作用列表看起来似乎很恐怖。大多数患者会注意到某些问题，特别是在治疗的早期，用量较大时。通常，最终可以找到疗效与副作用间的合理的平衡，但有时患者就是受不了它们。

即使总用量相同，强的松龙隔日服用比每天服用更能减少出现问题的风险。显然，尽可能维持低剂量是有益的，但，如果剂量太低，重症肌无力可能复发。维持剂量在不同的患者中变化很大。

某些副作用仅仅是讨厌的、令人心烦的。但另一类可能是严重的，尽管患者并不总是认同哪些副作用是归于哪一类的(例如：体重增加)。

讨厌的问题

体重：众所周知激素可导致体重增加，这会成为一个主要的健康问题。食欲增加、液体潴留、以及异常脂肪分布（长期服用激素患者可出现满月脸）均可导致体重增加。仔细关注膳食会有所帮助---说起来比做起来容易，唉！

睡眠障碍可能是真正的麻烦，特别是高剂量时。

情绪改变很普遍。少数患者出现欣快感，但更常见的是抑郁；幸运的是，这多不严重。

皮肤变油，粉刺样的皮疹或过度的毛发生长可能会令人烦恼。随着治疗的延长和剂量的增高，皮肤会变薄，甚至轻微碰撞后，很容易损害或瘀伤。

严重的问题

虽然某严重的副作用在使用大剂量的强的松龙时更普遍，但最主要的危险因素却是激素的治疗时间和总用量。换句话讲，存在逐渐累积的问题。

感染 不幸的是，激素和免疫抑制剂都不能聪明到仅仅只破坏致病抗体。一但它们开始工作，它们必然会抑制保护我们抵抗感染的“好的”抗体和免疫细胞---这是不可避免的风险。令人惊讶的是，事实上，这并不是一个普遍的问题；然而，偶而患者会有严重的感染，经常是由很少导致健康人（未治疗者）致病的细菌导致的，但如果不积极治疗，很可能会致命。

骨质疏松症：随着我们年龄的增大，我们的骨质变得越来越薄，而且越来越脆。激素可加速这一过程，大剂量激素开始治疗数月后实际上即可出现骨质变薄。如何采用最佳方法处理这种现象仍然存在争论，国内的指南也正在讨论。某些医生只是在骨密度扫描(双能X线吸收仪扫描)显示骨质变薄时才开始预防治疗，而另外的医生喜欢在开始进行激素治疗时就进行预防药物治疗。虽然新的药物随时都在出现，主要的药物仍然是“二碳磷酸盐化合物”，包括1-羟基-亚乙基-1,1-二磷酸、阿伦磷酸盐和利塞磷酸盐。这些药物在长期服用的安全性上存在一些不确定因素，在怀孕期不应该服用它们。

患者如何才能真正帮助自己？经常锻炼(尤其是承重方面)和避免吸烟会有所帮助。食用富含钙的食物也有效；您可能会被建议服用一片含有钙和维生素D(促进钙吸收)的药物。

糖尿病 大多数患者服用激素后血糖水平会增高；某些情况下，血糖高到可诊断为糖尿病的水平。这可在身体其他部位出现长期的破坏效应。谨慎饮食会有所帮助，但可能需要药物来控制血糖；对于这类糖尿病，胰岛素很少使用。

高血压可导致身体很多部位长期损坏，同时也是卒中和心脏病发作的一个主要危险因素。它需要常规监控，如果持续升高，将需要药物治疗。

白内障是另一个老年人常见的问题，但激素可使它提早出现。当视力开始越变越坏时，则需要手术治疗。

消化性溃疡是大剂量服用激素的患者尤其易发生的问题。当患者服用激素出现明显的消化不良时，我们通常会要求其开始服用保护胃粘膜的药。

肌病意味着肌肉损坏，这当然是我们正努力治疗的症状！然而，大剂量的激素，尤其是长期每日服用，可导致肌病发生。它可能会与重症肌无力症状加重相混淆，但当激素剂量减少时，症状可获得改善。激素隔日服用很少出现这种情况。

应激反应障碍（也可见第4章）我们自身会分泌更多的激素使我们顺利度过身体上的应激，例如，在感染期间。因为激素治疗抑制了这一防御反应，也减弱了炎症反应，身体可能突然因多器官衰竭而“崩溃”。只要医生知道这些，他们可简单的通过增加激素用量来治疗这种情况，这与他们常规用于保护患者度过手术应激所采用的措施类似。 因此服用激素的患者应该一直佩戴一个腕带或携带一张卡片以用来提醒他们的医师。

同样的，有一点很重要，激素不能突然停止服用，因为体内自身产生激素的“肾上腺”已被药物抑制了，不能立即恢复功能。事实上，即使当激素已经逐步减量后，肾上腺在随后的几个月仍然不能对紧急情况产生正常反应。

其他的免疫抑制剂

(可参见第4章)

与激素一样，这些药物能减少导致重症肌无力的抗体的产生，同样也有增加感染的风险。硫唑嘌呤使用最广泛(见下文); 它也是唯一进行过严格的重症肌无力临床疗效评估，并证明是有效的药物。它尤其能帮助激素减量，尽管它需要数月才能起效。

其他的大多数为更强大的免疫抑制剂，起效迅速(就像在移植受者和类风湿性关节炎治疗中所见的那样)。它们也往往有更多的副作用，但仍未证实能为重症肌无力带来更多的益处或更少的麻烦。我们大多在重症肌无力症状严重，或硫唑嘌呤不能控制或不能耐受时才使用它们。他们包括氨甲喋呤、环孢霉素A、环磷酰胺和麦考酚酯。大多数有关硫唑嘌呤的问题（讨论见下）这些药物也存在，即使没有那么多，但他们也有一些自身特殊的问题。

怀孕期使用(也可见第6章). 硫唑嘌呤似乎是安全的，但这些其他的药物不是已知能对发育的胎儿有损坏，就是仍未证明它们是安全的。氨甲喋呤和环磷酰胺还可影响精子和卵子产生。打算要孩子的男性或女性患者不能服用。男性患者推荐在开始服用这些药物前把自己的精子存入精子库(或受孕前至少停止服用1年)。

氨甲喋呤也可导致严重的肺部问题(肺炎)；咳嗽和气喘是警示性征兆。环孢霉素A可导致血压升高和肾功能损害。环磷酰胺可导致膀胱癌。除了硫唑嘌呤，这些药物都不能在哺乳期使用。

回到硫唑嘌呤，其他的主要问题是“过敏”、肝脏和血象问题(很多药物也存在)：看下文关于癌症的风险(争议性的)。一般来说，某些患者(大约200分之一)对硫唑嘌呤特别敏感，因为他们有先天性硫唑嘌呤降解障碍，因此它能迅速积累，导致中毒。理论上，我们可以事先进行血液学检测，但这并不很重要，也不能广泛应用：简单的标准早期监护就完全足够。

“过敏性”反应包括感冒样症状、恶心、呕吐和腹泻。对大约20分之一的患者而言，这些会是很严重的问题，通常开始服用后就迅速出现。如果是这样，需停止服用，症状会很快缓解。

肝脏 此药可使肝功能失调(这也是常规血液学检查必要的原因)。它通常在早期出现，一旦患者耐受了硫唑嘌呤，这种情况会很少发生。一旦停药，肝功能会迅速好转，并不会造成长期的损害。家庭医生应常规安排血液学检查——刚开始每周一次，如果没有问题，可逐渐减少次数，只至每三个月一次。

血液 硫唑嘌呤可使新的血细胞生成减慢，特别是白细胞(您可能记得，它们涉及抗体的产生和正常的免疫应答反应)。它们数量的轻微下降是正常的；事实上，某些医生用它做为给药足量的指征。白细胞的显著减少是危险的，因为它会增加感染的风险。奇怪的是，红细胞体积会增加，这是另一个用药足量的指标。常规的血液检测是必需的(与肝功能一样), 如果出现问题，此药要么停止服用，要么减量。

癌症 有人认为硫唑嘌呤可增加患癌症的风险，尤其是淋巴腺癌。硫唑嘌呤也用于治疗其他疾病，这也是这些轻微风险被报道的原因。这种情况没有出现在所有的疾病群，特别是没有在重症肌无力中证实。最坏的情况，任何风险增加的概率大约为2000分之一至1000分之一。尽管如此，在这易产生诉讼的时代，医生至少对这个问题与患者进行讨论是很重要的。与通常一样，我们应该衡量此药可能的风险和已证实的疗效；不要忘了它能有助于在减少激素用量的情况下控制重症肌无力，因此可降低它们所有讨厌的并发症的风险。令人鼓舞的是，大多数淋巴瘤对治疗的反应较佳。

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可使重症肌无力恶化的药物

理论上，目前在不同条件下使用的有超过30种的药物可以干扰神经→肌肉接头传递(已全部列表)。大自然使我们的点火系统很安全，通常有一些安全因子，即使药物干扰使其功能降至50%，它们仍有足够的储备以防止出现任何无力。重症肌无力的问题是这些储备都消失了，肌肉接头处的一个轻微打击都可使情况变得更糟。

下面列出了可能加重肌无力的药物，阅读时，请尽量记住这些很重要的共同准则：

(a)     当重症肌无力控制良好时，神经→肌肉的安全因子大部份已恢复，这也是患者有力的原因。如果是这样，尽管使用后可能注意到轻微的加重，但所列的药物未必会导致较大问题，必须留意观察。

(b)    因此，这些药物显然给重症肌无力控制不佳的患者带来的风险最大。感染(例如，肺炎)可使肌无力恶化(肌无力危象)。如果是严重的感染，而表上所列的某一种强大的抗生素必须得使用，这也存在使肌无力恶化的风险。因此，医院的医师需要充分认识到所有潜在的问题，并随时准备应对。

(c)     对每位患者而言，对任何一种药物的反应都非常具有个体性---包括重症肌无力病情加重。

(d)    有些药物被证明会影响神经→肌肉接头传递。有些其他的药物被怀疑，但从未验证过：事实上我们唯一反对它们的证据可能是一位重症肌无力患者服用后病情加重。正如您所知道的那样，重症肌无力可能没有明显诱因而出现每日较大的变化，因此某些药物可能会因为纯粹的巧合使病情加重而遭到冤枉。同样的，某些药物反应是很少见的，且大多数重症肌无力患者可能从未用过它们。

(e)     当开始服用一种新药时，真正的建议是将这种药物与清单进行简单的易核对；如果药物在清单中，重症肌无力患者和处方医师均应该认识到它可加重重症肌无力症状。他们也必须记住，使用任何药物，他们都可能是首先发生问题的人群---尤其是不常用的药物，或是新药。列表上未列出的药物并不能严格证明是安全的。

(f)      随后要做的是警惕，而不是列出禁用的药物。虽然医师一直都在尽量选择安全的药物代替，列表上的某些药物可能是救命的(如，抗耐药菌)；如果确实需要使用它们，控制它们对重症肌无力产生的影响还是有可能的。

(g)     所有的药物都有一个正式的，或通用的名字。这些名字通常会很长，很复杂，药物制造商会用简短的名字，这很重要，因为他们可以对其注册。一个药物差不多会有一打商品名。同样，药物有时是合成的，处方时的名字可能不能清楚地说明个别的成分。现在推荐医师仅使用正式的名字(通用名)---这里唯一使用的名字。如果使用通俗的商品名，可能会有被忽略的危险；同时这些名字也是易变的。每一种药物，无论是医师开的还是在柜台买的，都必须标有化学名—因此，检查它！

抗生素和抗-疟疾药物（见表2）

这些药用于治疗感染，也是家庭医师最常处方的药物。记住感染而不是药物可能使重症肌无力症状加重，很难分清感染和药物到底谁该负责任。最易引起重症肌无力加重的抗生素通常通过注射的方式在医院使用，以对抗很严重的感染。

表2 抗生素和抗-疟疾的药物

可能由家庭医师处方的药物		在医院最常使用的药物
Acrosoxacin 罗索沙星	Naladixic Acid	Amikacin 阿米卡星
Cinoxacin 西诺沙星	Norfloxacin 诺氟沙星	Gentamicin 庆大霉素
Ciprofloxacin 环丙沙星	Ofloxacin 氧氟沙星	Kanamicin 卡那霉素
Doxycycline 多西环素	Oxytetracycline 土霉素	Netilmicin 耐替米星
Limecycline 石灰环化素	Telithromycin 泰利霉素	Streptomycin 链霉素
Minocycline 米诺环素	Tetracycline 四环素	Tobramycin 托普霉素

心脏用药(见表3)

β受体阻滞剂广泛用于治疗高血压和心绞痛，偶而也用于焦虑症。一个常见的副作用是有乏力感，但很少特别加重重症肌无力。新的药物总是在不停的问世，因此这个表所列的药物可能不全，大多数药物的名字以-洛尔结尾。

表3 治疗心脏病的药物

可能由家庭医师处方的药物		在医院最常使用的药物
Acebutolol 醋丁洛尔	Metoprolol 美托洛尔	Procainamide 普鲁卡因胺
Atenolol 阿替洛尔	Nadolol 纳多洛尔	Quinidine 奎尼丁
Betaxolol 倍他洛尔	Oxprenolol 氧烯洛尔
Bisoprolol 比索洛尔	Pindolol 吲哚洛尔
Carvedilol 卡维地洛	Propranolol 普萘洛尔
Celiprolol 塞利洛尔	Sotalol 索他洛尔
Esmolol 艾司洛尔	Timolol 噻吗洛尔
Labetolol 拉贝洛尔

疟疾用药

(有时也用于治疗风湿病—见表4)

表4治疗疟疾的药物 (有时也用于治疗风湿病—见表4)

Chloroquine氯喹

Hydroxychloroquine羟氯喹

神经科和精神科用药（见表5）

这些药物广泛用于神经科和精神科疾病的治疗。它们中的大多数，导致重症肌无力出现问题的证据是有限的，没有一个需要绝对禁止使用，但当开新的处方时，谨慎使用是明智的。

表5 神经科和精神科用药

Chlorpromazine 氯丙嗪	Oxypertine 奥昔哌汀	Phenytoin 苯妥英
Clozapine 氯氮平	Pericyazine 氰噻嗪	Risperidone 利培酮
Flupenthixol 三氟噻醇	Perphenazine 奋乃静	Sulpiride 舒必利
Isocarboxacid 异卡波肼	Phenelzine 苯乙肼	Thioridazine 硫利达嗪
Lithium 锂	Pimozide 匹莫齐特	Tranylcypromine 反苯环丙胺
Loxapine 洛沙平	Prochlorperazine 丙氯拉嗪	Trifluoroperazine 三氟拉嗪
Methotrimeprazine 左美丙嗪	Promazine 丙嗪	Zuclopenthixol 珠氯噻醇

肌肉松弛药

这些药物已在麻醉章节讨论过(见第8章)。

最后

某些用青霉胺治疗类风湿性关节炎的患者也可出现典型的肌无力症状，因此最好避免使用。

http://ctfysj.blog.hexun.com/8763237_d.html

［此帖子已被 天山雪莲 在 2007-11-15 16:34:20 编辑过］

雪莲阿姨真好啊,辛苦了

辛苦了,天山雪莲,收藏起来好好研究一下.

我生育过两个肌无力男孩都在很小就夭折了,第一个是重症肌无力,第二个是肌脊痿缩症!丈夫说问题出在我身上,如果是他的问题他自己也会发病的.我和自己的家人都很健康我们夫妻一个是东北人一个是山东人,我很想知道自己身体那里出了问题,为什么不能生育健康的孩子!!谁知道那里能做这样的检查,检查自己能查处原因吗?

打印出来研究一下！

这无疑是一个MG病友的"医师速成"指南,辛苦了,天山雪莲!!

学习了，谢谢

谢谢！