重症肌无力的免疫疗法

               
            中国神经免疫学和神经病学杂志 2000　vol.7　no.4　p.237-241

            重症肌无力的免疫疗法

            杨明山　徐金枝　卜碧涛　潘邓记

            摘要：目的　回顾性分析重症肌无力(mg)免疫疗法的方法和效果。方法　在2
            385例重症肌无力大样本基础上，对不同免疫疗法进行疗效评估，并设相应对照组。结果　泼尼松中剂量冲击、小剂量维持疗法治疗600例mg患者，总有效率为94.6%；中西医结合治疗组基本痊愈率明显高于对照组，复发率显著低于对照组(p＜0.01)；胸腺切除治疗mg，按围术期处理后，死亡率和近期加重反应出现率显著低于对照组(p＜0.05)。结论　按患者情况选用不同的免疫疗法，可获较好疗效，中西医结合治疗mg有良好的治疗前景。

            　　重症肌无力(mg)是一种主要由乙酰胆碱受体抗体介导的自身免疫性疾病。临床特征为骨骼肌无力和患肌异常容易疲劳。mg
            的治疗比较困难，经典的治疗方法为长期使用胆碱酯酶抑制剂，但这一方法有许多局限性。自70年代以来，人们逐渐证明mg为自身免疫性疾病，开始试用多种免疫疗法治疗mg，并取得了明显疗效。本文报道在我院44年来所诊治的2
            385例重症肌无力患者大样本基础上，回顾性评估不同免疫疗法治疗mg的效果。

            1　资料和方法

            1.1　资料来源　来源于我院1956～1998年间诊治的mg患者共2 385例，在此大样本基础上按病情分成若干治疗组。

            1.2　诊断标准　(1)有典型的mg临床表现；(2)新斯的明或腾喜龙试验阳性；(3)血清乙酰胆碱受体抗体含量增高；(4)低频重复电刺激时相应肌肉动作电位波幅递减；(5)排除其他疾病。

            1.3　 治疗方法

            1.3.1　糖皮质激素治疗：泼尼松中剂量冲击、小剂量维持疗法治疗600例mg患者,
            其中眼型449例，全身型151例。同期单独使用吡啶斯的明片的210例患者为对照组(眼型163例，全身型47例)。

            　　泼尼松的使用方法为：成人60 mg/d，分3次口服或顿服，连服1周，再40 mg/d，连服1～2周，再30
            mg/d，连服1～2周，症状明显改善后逐渐减量，减速约5 mg/月，至5～10 mg/d维持至少1年。儿童约1
            mg/(kg．d)，分次口服或顿服，连服1～2周后逐渐减量，一般维持剂量为2.5～5 mg/d，完全缓解1年后逐渐停药。

            1.3.2　中西医结合治疗：将132例mg患者随机分为研究组和对照组各66例。症状类型两组基本相同。

            　　方法：所有患者均应用泼尼松治疗，研究组加服中药“扶正强筋片”(同济医院药厂提供，成人每次6片，3次/d，小儿按年龄减量，服药半年～2年)。

            1.3.3　胸腺放射治疗：随访了1957～1999年接受胸腺放疗的64例患者及1997～1999应用x刀治疗的8例患者。随访时间半年～32年，其中4例失访。

            　　方法：应用胸腺深部x线放疗22例，剂量为22.5～60 gy(吸收量),分10～40次照射；应用
            60　co治疗42例,剂量为40～60 gy,分20～40次照射。应用x刀治疗8例，剂量为30 gy，分2～3次进行。

            1.3.4　胸腺切除：我院神经内科和心胸外科合作，对进行围术期处理后(包括术前、术中和术后应用皮质激素和胆碱酯酶抑制剂调整免疫功能和控制肌无力症状，必要时使用大剂量丙种球蛋白静脉滴注或血浆交换疗法等)肌无力症状充分缓解后的64例mg患者(其中眼肌型7例，全身型57例，伴有胸腺瘤49例，胸腺增生14例，胸腺退化1例)采用正中胸骨劈开法切除胸腺和清扫纵隔脂肪。以我院和外院未按围术期处理的mg患者23例作为对照，术后随访半年～16年。

            1.3.5　大剂量丙种球蛋白静脉滴注疗法：使用该疗法治疗了22例在用激素和胆碱酯酶抑制剂减效和无效的mg患者。

            　　方法：每次使用丙种球蛋白100～200 mg/kg，每周1次，5～10次为一疗程。危重患者1次/d，连用5 d，以后改为每周1次。

            1.3.6　血浆交换疗法：自1988年6月～1991年6月，我中心共对12例mg危象的患者进行了血浆交换疗法，追踪5～10年。

            　　方法：采用美国haemonetics
            v50型血细胞分离机,将患者血浆分离抽出，同时补入健康人血浆、白蛋白和晶体溶液，成人每次清除血浆1 000～1 500
            ml，每周1次，5～10次为一疗程。

            1.3.7　其他免疫抑制剂: 有激素使用禁忌证的患者应用了环磷酰胺、硫唑嘌呤，资料有待总结。

            1.4　疗效评定标准　按许(氏)临床相对记分法：≥95%者为痊愈，80%～95%为基本痊愈，50%～80%为显效，25%～50%为好转，≤25%为无效［1］。

            1.5　统计学方法　t检验。

            2　结果

            2.1　糖皮质激素治疗　最终总有效率为94.6%，显效率17.2%，好转率为12.8%,无效率为3.1%。仅5例出现一过性加重反应。主要不良反应为cushing反应(7.0%)和易患上呼吸道感染(7.7%)，仅少数患者出现高血压(1例)、糖尿病(3例)或消化道出血(1例)等。238例患者按计划撤药，有82例(34.5%)出现症状复发(药物依赖)。对照组总有效率为91.4%,显效率为19.0%,好转率为11.0%,无效率为4.6%。有15例患者出现不同程度的常见副反应，其中8例因不能耐受副反应或作用时间短而改用泼尼松和扶正强筋片治疗，21例患者对剂量的需求逐渐增大而加用中药治疗。

            2.2　中西医结合治疗　研究组基本痊愈率63.64%,显效率25.76%,好转率4.54%,无效率6.06%。与对照组相比有效率基本相同，但基本痊愈率明显高于对照组(p＜0.05)。在泼尼松减量或停药3月～1年后研究组复发3例(4.54%),对照组复发29例(43.95%),两组复发率比较,差异有极显著意义(p＜0.01)。两组治疗前后achrab滴度均有下降，但研究组下降更为明显。

            2.3　胸腺放射治疗　60例中基本痊愈11例(18.2%)，显效24例，好转19例，无效或死亡6例，总有效率达90%。49例放疗后1～3个月病情即开始好转，而83.3%的病例于放疗后4个月才出现显效，其中7～12个月显效例数最多(17例)。x刀治疗组7例有效，1例好转。副反应：22例深部x线放疗患者皮肤损害有10例次，食欲减退7例次，肌无力加重5例次，食管不适2例次。60co治疗的42例中皮肤损害2例次，治疗开始出现肌无力加重反应13例，未出现放射性肺炎。x刀治疗未见明显副反应。

            2.4　胸腺切除　术后围术期组患者死亡7例(10.9%)，9例患者近期出现加重反应(14.1%)，总有效率81.3%，远期存活率89.1%。与对照组相比，远期存活率和总有效率基本相同，但是死亡率和近期加重反应出现率显著低于对照组(分别为26.1%和52.2%，p＜0.05)。

            2.5　大剂量丙种球蛋白静脉滴注疗法　该疗法开始后有效时间平均为(3.74±2.85) d，达到最大效应时间为(10.88±5.15)
            d。基本痊愈14例，显效6例，好转2例，近期有效率达90%。治疗后achrab含量(0.682±0.250)
            nmol/l，明显低于治疗前［(1.010±0.372) nmol/l，p＜0.01］。

            2.6　血浆交换疗法　12例患者均获快速而显著的效果(在1次交换术后即出现症状的改善)，为6例患者创造了接受胸腺手术的有利条件，安全进行了胸腺切除术。追踪期间除1例因其他原因死亡、1例症状未完全缓解外，其他10例仅应用维持量药物，恢复了正常工作和生活能力。血浆交换后achrab滴度显著降低［(0.78±0.27)
            nmol/l，交换前为(1.10±0.4)nmol/l，p＜0.01］。虽发生不同程度的并发症和副反应，经及时处理都得以迅速控制。

            3　讨论

            　　随着对mg发病机制研究的深入，mg的治疗取得了巨大的进展。但是到目前为止，还没有公认的标准治疗方案。具体的治疗应遵循个体化的原则，根据患者的年龄、性别、一般健康状况、受累肌群、肌无力程度、症状进展速度、合并症特别是胸腺瘤及以前治疗的反应等来决定［2］。

            　　糖皮质激素可对免疫系统产生广泛的调节作用，因此被广泛用于mg的治疗。但是治疗的适应证和具体方案尚有争议，其中不少学者认为眼型和儿童患者不宜选用泼尼松［3］。1～12年的前瞻性研究表明，我们采用的激素“中剂量冲击、小剂量维持”疗法对94.6%的患者有肯定疗效，眼型及全身型对泼尼松均有良好反应，与近期报道类似［4,5］。本方案避免了使用大剂量激素时常见的一过性加重反应(仅5/600)，既能较快地达到治疗效果,副反应的发生率又较低。我们的结果表明：(1)泼尼松适用于所有类型的mg，可在门诊长期使用；(2)“中剂量冲击、小剂量维持”疗法尽管有一定不良反应，但具有起效迅速、疗效可靠的优点；(3)主要问题为药物依赖性，探索更精细、准确的撤药方式或加施辅助措施，可能是目前解决药物依赖性比较恰当的选择。

            　　因脾主肌肉，属中医脾经的生理和病理范畴，我们根据mg的发病机制和表现，筛选了胎盘、黄芪、党参、升麻、附子和麻黄等6味健脾益气、温肾强筋、调节机体免疫功能的药物，组成中药“扶正强筋片”，以弥补泼尼松的缺陷，提高和巩固疗效。我们的实验结果表明，两组治疗前后achrab滴度均有明显下降，但研究组下降更明显。说明该配方能调节mg
            患者的免疫功能，抑制achrab的产生，与泼尼松在治疗上有协同作用，能提高和巩固疗效和预防复发。

            　　胸腺放射治疗mg始于40年代，由于当时照射剂量偏小(总量20～30
            gy)，仅50%患者部分缓解，疗效不稳定，6～18个月后又复发［6］。因此，对评价mg放疗疗效，长期以来持有异议。随着此病免疫学发病机制的阐明，从免疫抑制角度出发，mg放射疗法又重新引起人们的重视［7，8］。我们观察的患者中，放疗有效率达90%，说明在合适的照射范围内，疗效显著，副反应少，可作为一种很好的辅助疗法。对药物效果越来越差的mg患者、胸腺瘤手术时发现对周围组织有明显浸润性者、胸腺瘤手术后症状不稳定或继续加重者，可考虑加用胸腺放疗［9］。放疗起效较慢，患者多在4个月后才出现显著好转，1年内疗效达高峰，这与国外报道显著好转出现在放疗后1～4年有差异。考虑可能与本组患者同时合用糖皮质激素及手术治疗有关。由此也提示，在糖皮质激素和/或手术治疗基础上加用放疗将显著提高疗效，应引起临床重视。

            　　x刀即直线加速器放射外科，具有微侵入、高精度、准确、安全及并发症少等优点［10］。将x刀用于胸腺瘤伴mg的治疗，国内外均未见报道。适用于经影像学明确诊断有胸腺瘤伴有mg而又不适合手术者。我院8例患者在接受该治疗后病情均有好转，但由于病例数少，观察时间较短，对这种新方法的评价尚需积累更多的经验。

            　　胸腺切除术是mg
            治疗的重要手段。研究表明:(1)围术期处理非常重要，它可以降低术后加重反应，降低死亡率。(2)胸腺切除的远期疗效提高。masaoka等［11］
            报道375例mg患者胸腺切除后10年和20年的完全缓解率分别为30.0%和37.5%，有效率分别为82.5%和87.5%，死亡率为7.7%，与我们结果比较接近(总有效率81.3%，死亡率10.9%)。(3)我们认为，对伴有胸腺瘤的mg患者应尽早手术；对不伴胸腺瘤而有过危象发作的mg
            患者以及全身型和延髓肌型患者，经内科治疗症状常有反复者都应进行手术治疗。只要按围术期处理，危象缓解，控制肌无力症状1～3月后，手术适应证不受性别、年龄和病程的限制。

            　　大剂量丙球静脉滴注治疗mg的机制可能为:(1)在achr位点上取代achrab，使之免受achrab的破坏；(2)阻止fc受体阳性的炎症细胞附着在已与运动终板结合的achrab上；(3)起到抗独特型抗体的作用［12］。根据我们的研究结果认为，该疗法不但为危重和难治的mg患者提供了一种安全、有效的辅助疗法，而且也为mg发病机制的深入研究提供了一条新途径。

            　　血浆交换疗法能将患者体内含有致病物质的血浆置换出来，使血浆抗体浓度迅速降低，从而有效和快速缓解症状，适用于难治的和危重的mg患者。只要严格按操作规程、采取必要的防治措施，此疗法一般是安全的。但该方法费用较昂贵，必须严格掌握适应证。

            　　mg尽管是一种难治的疾病，但并非绝症。自从认识此病的免疫学发病机制以来，采用免疫疗法治疗取得了可喜的效果。我们在44年累积的2
            300多例大样本基础上，按患者具体情况采用中西医结合和内外科结合的多种免疫疗法提高了疗效，改善了患者的生活质量和减少了死亡率。

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