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MG治疗
4.1 治疗目标及相关定义
4.1.1 治疗目标 ：依据MGFA对MG干预后状态（post-intervention status）的分级（表4），达到微小状态（minimal manifestation status，MMS）或更好，治疗相关副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级 。
4.1.2 相关定义 ：（1）MMS ：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力 。（2）CTCAE1级 ：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预 。（3）危象前状态（impending myasthenic crisis） ：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifest myasthenic crisis） 。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生 。（4）肌无力危象 ：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为V型 。（5）难治性MG（refractory MG） ：对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象 。
4.2 急性加重期治疗 IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解 。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗 。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持续2个月左右 。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量 。（1）IVIG使用方法 ：按体重400mg/（kg·d）静脉注射5d 。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用 。（2）PE使用方法 ：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白 。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月 。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等 。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE 。
IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果 。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE 。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者 。
4.3 药物治疗
4.3.1 胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗 ：最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状 。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用 。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过480mg 。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药 。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等 。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的 。
4.3.2 免疫抑制治疗 ：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用 。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验 。
（1）糖皮质激素 ：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善 。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙 。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著 。75％轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量 。达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发 。
为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标 。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备 。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视 。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症 。
（2）AZA ：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药 。AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效，1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善 。使用方法：从小剂量开始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服] 。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用 。主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右 。硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险 。长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能 。若白细胞计数低于4.0×10^9/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药 。
（3）他克莫司 ：与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者 。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性 。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05-0.10mg/（kg·d） 。建议：可于服药或者调整药物剂量3-4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2-9ng/mL 。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92％的患者可达到MMS或更好状态 。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制 。
（4）MMF ：作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态 。使用方法：起始剂量0.5-1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0-1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化 。MMF不可与AZA同时使用 。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等 。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能 。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用 。
（5）环孢素 ：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者 。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾毒性较大 。使用方法：按体重2-4mg/（kg·d）口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100-150ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量 。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等 。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压 。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐 。
（6）环磷酰胺 ：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG 。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6-12个月时使激素用量减少 。使用方法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好转后减量，2mg/（kg·d） 。儿童应慎用 。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等 。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能 。
（7）甲氨蝶呤 ：作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG 。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂，一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量 。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低 。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用 。甲氨蝶呤有生殖致畸性，怀孕或备孕妇女禁用 。
4.4 靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab），以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX） 。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向B细胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。
4.4.1 靶向B细胞治疗 ：RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG，对部分AChR-MG有效 。RTX用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗 。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案 。（1）标准方案 ：诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次 ；（2）低剂量方案包括 ：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或100+500mg单次治疗 。维持剂量为按体表面积375-750mg/m2 。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升 。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药 。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等 。
4.4.2 补体抑制剂 ：补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活 。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的III期临床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其开放性扩展研究显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG（AChR-GMG）有显著疗效，56％的患者可达到MMS或药物缓解 。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG 。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂 。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解 。
4.4.3 其他生物制剂 ：（1）Belimumab ：以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体，BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞 。一项观察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT01480596）结果显示，接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高 。（2）Efgartigimod（ARGX-113） ：靶向FcRn的抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗 。Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试验已经完成，与安慰剂比较，Efgartigimod可明显改善MG临床症状（NCT02965573）；关键性III期临床试验（ADAPT）结果显示，67.7％接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点 （NCT03669588）。
4.5 胸腺切除
4.5.1 伴胸腺瘤MG ：合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式 。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织 。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中，除此之外，还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。
4.5.2 非胸腺瘤OMG ：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6％-50％ 。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位随访33.5个月，84.6％的患者达到了完全缓解；一项荟萃分析显示，非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益，该疗效需多中心随机对照研究进一步证实。
4.5.3 非胸腺瘤GMG ：针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用 。一项首个全球多中心随机对照研究（MGTX）发现，胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂。MuSK-MG不推荐行胸腺切除 。胸腺切除起效时间为6-24个月不等 。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗 。
胸腺切除方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“达芬奇”系统机器人 。微创手术已成为胸腺切除的主流术式，与开胸手术相比，微创手术创伤小，住院时间短，止痛药物使用少，创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种术式的随机对照比较研究。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生 。
4.6 自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道。国内有学者使用体外纯化的自体外周血CD34＋细胞移植治疗5例难治性MG，结果显示患者远期疗效好，耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长达12年随访，所有患者均不需要服用任何药物，达到完全缓解。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者 。
4.7 其他治疗 对于眼睑下垂者，可采用眼睑支架或胶带（eyelid crutches/tape），或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。
4.8 不同类型MG患者的治疗
4.8.1 儿童及JMG ：中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解 。因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主，不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂 。激素具有抑制生长发育的副作用，应避免长期使用，若需要长期使用，必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应 。小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可有效缓解临床症状，且无相关治疗副作用 。JMG可定期应用PE或者IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足，不作为常规推荐 。
4.8.2 MG合并妊娠 ：（1）计划妊娠 ：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠 。（2）孕期 ：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式 。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA 。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物 。（3）分娩 ：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室 。
4.8.3 成人OMG ：成人OMG，尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂 。尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明，早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化 。
4.8.4 成人GMG ：激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗 。伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除 。
4.8.5 难治性MG ：可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT 。
4.8.6 MuSK-MG ：MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好，急性期PE可迅速缓解肌无力症状 ，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状，延长复发时间以及降低激素用量 。MuSK-MG不推荐胸腺切除 。
4.8.7 危象前状态或肌无力危象 ：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，并进一步判断肌无力危象的类型 （表5）。
一旦出现呼吸衰竭（I型或II型），应及时气管插管，正压通气 。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等） 。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见 。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。
4.8.8 ICIs相关MG（ICIs-MG） ：在使用ICIs治疗肿瘤的同时，引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG，可以同时合并肌炎及心肌炎 。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等） 。ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高 。需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况 。
4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。
4.10 治疗MG过程中需注意的事项 MG患者慎用的药物包括 ：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等） 。其他注意事项包括 ：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等 。
随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用，绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低。许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂，如靶向B细胞和补体的单克隆抗体，使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持，将成为此类患者的治疗选择之一 。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化，有望成为高转化风险OMG的标准化治疗 。总之，MG临床表现具有很大异质性，在临床实践中，需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量做到安全、有效、精准化治疗。
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发表时间：2024-05-18 18:19:50 
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