常用免疫抑制剂简介：基础免疫抑制剂和生物免疫抑制剂（二）分类： 【文献资料】环孢素A（新山地明，CSA）

为山德士公司生产的新型环孢素A软胶囊，是环孢素A的微型乳化预浓缩小颗粒。其成功地改进了山地明的药效动力学，显示了以下特点：①加快药物吸收窗；②将环孢素A只在上消化道吸收改进为全胃肠道均能吸收；③改进了药物在胃肠道的吸收弥散，不受食物如脂肪、胆汁及酸性物质的影响。与山地明相比，其血药达峰时间短，峰浓度较高，浓度时间曲线下面积增加，但谷值浓度却偏低。新山地明个体差异较小，用药稳定，易调整血药浓度，预见性好，但发现较易引起血胆红素水平升高，特别是肝功能欠佳患者，可能与其峰值高有关。目前有地方采用一日三次服法以降低峰值、升高谷值，从而减小对肝功能不良患者的影响。

硫唑嘌呤（AZA）

Aza是用甲基咪唑取代了6-巯基嘌呤（6-MP）结构中的氢与硫原子而形成的衍生物。1961年发现其具有免疫抑制作用至今仍应用于临床器官移植。Aza对DNA合成的抑制强于对RNA或蛋白合成的抑制，对繁殖的细胞具有杀伤作用。其作用于T淋巴细胞或B淋巴细胞增殖周期的早期阶段，对T细胞比对B细胞的作用强，所以对细胞免疫的抑制作用比对体液免疫的抑制作用更为明显。另外，对巨噬细胞也有影响。Aza是初次免疫应答的强力抑制剂，但对再次应答几乎没有作用。

Aza口服后完全而迅速地在肠道吸收，进入体内很快脱去侧链而变为6-MP，6-MP在细胞内转化成硫代次黄嘌呤核苷酸，假性反馈抑制次黄嘌呤核苷酸的形成，阻断DNA的合成，导致细胞死亡。体内的6-MP在黄嘌呤氧化酶的作用下形成硫脲酸，或先甲基化再经黄嘌呤氧化酶而生成多种甲基化衍生物排出体外，大部分由尿中排泄，一部分经粪便排泄。

　　Aza主要用于预防各种排斥反应，一般与糖皮质激素或/和CsA等联合使用。只要病人能耐受，Aza应长期服用，有益于移植患者的长期存活。其毒副作用为骨髓抑制、感染、肝功能损害、肿瘤、致畸和不育等，因此，Aza使用过程中需定期进行毒性程度监测。

雷帕霉素（RPM、Rapa）

一种新型高效的免疫抑制剂。是链霉菌属丝状菌（Streptomyces hygro scopicus）发酵产生的一种具有抗真菌作用的大环内脂类抗生素。1975年Vezina和Sehgal从加拿大Rapa Nui岛的土壤中分离出来而得名。1977年Martel等报告其具有免疫抑制作用。1989年Morris等率先将Rapa用于抗移植排斥反应。

Rapa通过抑制细胞周期的G0期和G1期，阻断G1进入S期而发挥其作用机制：⑴抑制T和B淋巴细胞的增殖；⑵抑制IL-1、IL-2、IL-6和γ-IFN诱导的淋巴细胞增殖作用；⑶抑制IgG和供者特异性抗体（细胞毒抗体）的产生；⑷抑制单核细胞的增殖。动物实验表明Rapa能预防和逆转急性排斥反应，抑制加速性排斥反应，并能预防慢性排斥反应所致的移植物血管病变，还可有效防止小肠移植后的GVHD，延长异种移植物的存活以及诱导供体特异性移植耐受。目前已进入临床试用阶段。

　　毒副作用主要表现在胃肠道，引起呕吐、腹泻、消化道溃疡和结肠炎，另有间质性肺炎、血小板减少、中央淋巴组织抑制、睾丸萎缩和肾功能损害等。对各种动物的毒性作用及程度不同，其毒性作用由大到小排列为狗>猴>猪>大鼠>小鼠。

生物免疫抑制剂

通常指非化学类或激素类药物、能抑制机体免疫应答的生物学制剂。主要指抗淋巴细胞抗体，包括多克隆抗淋巴细胞血清（如ALG和ATG等）、针对效应淋巴细胞的单克隆抗体（如OKT3、CD4McAb、CD8McAb、CD25McAb等）。广泛应用于临床，能显著延长移植物的存活时间。既可以预防排斥反应又可以治疗排斥反应，与其他免疫抑制剂联合使用可取得很好的抗排斥效果，如MP+ALG、ALG+Aza+Pred等，也可用于激素或化学免疫抑制剂治疗无效的排斥反应。常见的副作用有发热、畏寒，过敏反应，感染，肿瘤，白细胞和血小板减少等。

　　虽然抗淋巴细胞抗体作为免疫抑制剂在临床应用疗效肯定，但还存在一些问题：疗效尚需进一步提高，个体间疗效差异，副反应以及感染并发症等等。尚需更进一步的研究。

OKT3单克隆抗体

OKT3是美国Ortho公司生产的OKT(Ortho Kung T cell OKT)系列中的一种抗人T淋巴细胞分化抗原CD3的单克隆抗体，CD3抗原是成熟T细胞的共同分化抗原，在全部外周血T细胞和胸腺、淋巴结内接近成熟的T细胞上表达。

除用于鉴别成熟总T细胞外，OKT3作为一种免疫抑制剂，主要用于预防和治疗同种异体肾移植等器官移植后的急性排斥反应。OKT3主要通过细胞清除、不育性激活、功能性受体封阻、免疫调变、刺激抑制细胞增殖以及直接作用于效应细胞等途径杀伤成熟T细胞或阻断机体细胞免疫反应达到抗排斥目的。

OKT4单克隆抗体

OKT4是Ortho公司OKT系列中抗CD4分化抗原的单克隆抗体。CD4+T细胞为体内主要的免疫细胞之一，CD4抗原在胸腺细胞亚群与外周血T细胞中三分之二的辅助性T细胞（TH）和迟发超敏反应性T细胞（TDTH）、单核细胞及巨噬细胞中有表达。CD4分子是诱导-辅助T细胞（TI/TH）以及TDTH的表面标志。
　　OKT4除了可用于鉴别辅助性T细胞中的诱导亚群和抑制性T细胞诱导亚群外，由于它具有干扰发育中的T细胞、阻碍CD4分子识别、清除CD4+T细胞、抑制T细胞活化以及抑制对靶细胞的杀伤等作用， OKT4 还可作为免疫抑制剂用于同种异体器官移植排斥反应的治疗、免疫耐受的诱导以及自身免疫性疾病的治疗等。

抗CD8单克隆抗体

白细胞分化抗原CD8在胸腺细胞、外周血三分之一的T细胞即细胞毒T细胞（CTL）以及NK细胞上表达，在免疫应答中作为MHC-I分子的配体。CD8分子是抑制性T细胞（TS）和细胞毒性T细胞（TC）的表面标志。
抗CD8单克隆抗体常用的有OKT8 , Leu2 等，主要用于鉴别TS和CTL 亚群。另外，CD8McAb可通过直接杀伤排斥的效应细胞-CTL或干扰T细胞活化两种途径起到抗排斥作用。动物实验已证明CD8McAb有一定的免疫抑制作用。

抗Tac单克隆抗体

白细胞分化抗原CD25，又称Tac抗原，是白细胞介素-2（IL-2）受体的α亚单位(P55α， Rα亚单位)，此抗原表达在活化的T、B淋巴细胞和单核细胞上，抗Tac单抗制剂可以用于预防和治疗肾移植排斥反应。IL-2受体仅在活化的淋巴细胞表面表达。抗Tac单克隆抗体选择作用于活化的淋巴细胞，干扰其免疫应答，抑制IL-2介导的淋巴细胞活化，从而抑制排斥反应。TacMcAb只作用于活化的淋巴细胞而不干扰其他淋巴细胞的性质决定了它作为免疫抑制剂的优势，目前已进入临床试用阶段，其免疫抑制效果较肯定。

人源单克隆抗体

利用基因工程技术扩增出鼠抗体轻、重链可变区或将抗体的VH和VL序例人工合成或定点突变，然后与表达载体中人免疫球蛋白恒定区拼接后制备的单克隆抗体。制备的抗体具有鼠源单抗的特异性，又基本消除了鼠源单抗异种蛋白的免疫原性。人源化单克隆抗体较鼠源性的单克隆抗体副反应轻，因为引起免疫反应的主要免疫原部分--抗体稳定区已经置换为同源的人抗体。

人源化抗IL-2受体单克隆抗体（ZENAPAX）

ZENAPAX是商品化的用重组DNA技术生产的人源化单克隆抗体。由90%的人抗体序列和10%的鼠源性抗体序列组成。人抗体序列是从人抗体稳定区和人骨髓瘤抗体可变区框架结构获得的；鼠源序列从鼠抗人T淋巴细胞抗体的互补决定区获得。

该抗体特异地与人IL-2受体α亚单位 (P55α，CD25) 结合。IL-2受体仅在活化的淋巴细胞表面表达。因此，ZENAPAX选择作用于活化的淋巴细胞，干扰其免疫应答，抑制IL-2介导的淋巴细胞活化，从而抑制排斥反应。

　　理论上人源化单克隆抗体应该较鼠源性的单克隆抗体副反应轻，因为引起免疫反应的主要免疫原部分--抗体稳定区已经置换为同源的人抗体。但与鼠源性单克隆抗体相比，副反应的改善没有预期的那么明显。ZENAPAX的疗效及副作用还有待大规模的临床综合评价结果。