流行病学

1. 罕见, 生长很慢的肿瘤。

2. 发生率: 男性=女性; 一般发生在40-60岁; 很少小于20岁。

3. 胸腺瘤是罕见的纵隔腔肿瘤, 仅占所有恶性肿瘤的 0.2~1.5%。然而发生在大人的胸腺瘤是前纵隔腔(anterior mediastinum)原发性肿瘤最常见的原因。

1. 几乎都位于前纵隔腔的上方部分, 偶而不是生长在原本该长的地方(ectopic site)。

2. 两者都是源自胸腺的上皮细胞(epithelial cells of thymus), 都含有显着的淋巴球成分(lymphocytic element), 所以以前称lymphoepithelioma。但免疫显性特徵(immunophenotype)显示: 它是包含B和T细胞等多种类型的族群(a polytypic population containing B & T cells)。 

3. 原因不明, 有人指出分化不良(poor-differentiated)的胸腺瘤与EB病毒有关。 

4. Levine和Rosai在1978年将侵犯性胸腺肿瘤(invasive thymic tumor)分类成: 
第一型(细胞学上是良性):  即是胸腺瘤(thymomas)。
第二型(细胞学上是恶性):  即是胸腺癌(thymic carcinomas)。

5. 胸腺瘤与多种不同的自体免疫疾病有关, 特别是重症肌无力。有趣的是, 除了分化良好的胸腺癌以外, 胸腺癌很少合并有重症肌无力。

1. 胸腺瘤通常是临床上的诊断, 最初的怀疑大部分是依据电脑断层发现前纵隔肿块:
a) 胸部X光(lateral film)、胸部电脑断层、动脉摄影。 
b) 所有不明原因的重症肌无力(MG)或纯红血球发育不全(PRCA), 一定要做胸部电脑断层, 以排除胸腺瘤的可能。

2. 对典型的、有包膜的(encapsulated)、临床上判断能完全切除的肿瘤, 不要施行穿刺切片, 直接手术切除似乎是合理的: 采用 sternotomy 或 thoracotomy。

3. 若是不典型的表现或侵犯性的(invasive)、临床上判断适合先做前导性治疗(induction therapy)的肿瘤, 先使股票产生起伏波动的主力术前的切片是适当的。
a) 这标准的步骤是 limited anterior mediastinotomy(Chamberlain approach)。
b) 纵隔腔镜很少有用处, 因为它是经由中纵隔进入而非前纵隔。
c) 施行细针抽吸(FNA biopsy)必须小心, 因为在鉴别胸腺瘤和淋巴瘤可能会错误。
d) 使用core biopsy合并免疫组织化学染色(IHC)优于细针抽吸。

4. 最常需要鉴别诊断的前纵隔肿瘤包括淋巴瘤(lymphomas)和生殖细胞肿瘤(GCTs)。

1. 上皮细胞(epithelial cells)是胸腺瘤和胸腺癌的恶性成分, 而淋巴球(lymphocytes)(通常是T细胞)被认为是良性的。虽然胸腺瘤的某些亚型有多或少的恶性潜力, 预后是由肿瘤的侵犯性所主宰, 而不是由组织的结构决定。

2. Lewis(1987)的分类: 依据淋巴球或上皮细胞所占的比率来分类:
a) Predominantly lymphocytic(> 66% lymphocyte): 与淋巴瘤难以区分
b) Mixed lymphoepithelial (33-66% lymphocyte)
c) Predominantly epithelial(< 33% lymphocyte): 上皮细胞多, 侵犯性较高, 预后较差
d) Spindle cell(predominantly epithelial cell with prominant fusiform cell)

3. Muller-Hermelink HK(1986)的分类: 将胸腺上皮肿瘤分成6个亚型, 非常不易使用: 
a) medullary
b) mixed
c) predominately cortical
d) cortical
e) well-differentiated carcinoma
f) high-grade carcinoma

临床表现

1. 三分之一到二分之一的病人以没有症状的前纵隔肿瘤来表现, 三分之一的病人有局部症状(胸痛和咳嗽最常见), 三分之一的病人在对重症肌无力做评估时被发现。

2. 远处转移很少见, 当它发生时, 转移最常见的位置是肋膜和心包膜, 因为肿瘤细胞的直接脱落(shedding); 血行性的转移和局部淋巴转移则罕见。

3. Paraneoplastic syndromes: 
a) 重症肌无力(Myathenia Gravis)(40-50%): 
    重症肌无力的机转是在随意肌的突触后绒毛(postsynaptic villi)的乙醯胆素接受器(acetylcholine receptor)受到自我免疫系统的破坏 , 导致神经肌肉的传递异常。10~15%重症肌无力的病人有微量或明显的胸腺瘤。有重症肌无力的胸腺瘤通常较小且常非侵犯性, 可能是能提早被发现的缘故。有重症肌无力的病人预后差(因为肌肉张力在手术后只有25-40%改善)。

b) 纯红血球发育不全(Pure Red Cell Aplasia, PRCA)(5%): 自我免疫疾病
    三分之一到二分之一的纯红血球发育不全的病人有胸腺瘤。 骨髓切片下显示缺少红血球的前驱细胞(precursors), 而白血球和血小板的成份正常。当PRCA与thymoma有关时, 三分之一的病人同时有其它细胞减少症(cytopenia)。手术后有25%的病人改善。

c) 低丙种球蛋白低下症(Hypogammaglobulinemia) (5-10%): 
    三分之一以上的病人同时有红血球发育不全, 手术后很少能改善。

4. 次发性癌症: 占胸腺瘤的10%

5. 同时存在的内分泌疾患: 占胸腺瘤的5%

* 分期是预测复发和长期存活的独立因子。

1. 侵犯性
诊断时局部侵犯的程度是最有力的预后因子。

2. 病理亚型
WHO组织学分类和胸腺上皮肿瘤的预后有关。
a) type A、AB、B1比起type B2、B3较不具侵犯性，即使电脑断层显示肿瘤侵犯到周围的器官，type A、AB、B1比起type B2、B3较有机会完全切除。因此，type A、AB、B1的病人主要以手术切除治疗，而type B2、B3的病人可能需要手术前前导性化疗或放射线治疗。
b) 因为type A thymoma是最不具侵犯性的肿瘤，比其它类型胸腺瘤较有理由采用内视镜手术(endoscopic surgery)。
c) 虽然即使肿瘤不完全切除(subtotal resection)，加入适当的辅助性治疗也对胸腺瘤(type A, AB, B1, B2, B3)病人的存活有帮助；但不完全切除对胸腺癌(type C)的病人不能期望有长期存活，因此当怀疑胸腺癌有侵犯到周边器官时必须正确地手术前诊断。

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作者(发表年份)	Masaoka分期	5年存活率(%)	10年存活率(%)
Quintanilla-Martinez(1994)	I	100	100
	II	100	100
	III	70	60
	IV	75	0
Blumberg(1995)	I	95	86
	II	70	55
	III	50	-
	IV	-	-
Schneider(1997)	I	100	91
	II	95	88
	III	56	47
	IV	11	11

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多数的胸腺瘤是有包膜且非侵犯性的, 如此手术切除是足够的。但有三分之一的病人表现出局部侵犯或转移, 此时单用放射线治疗是不够的。

1. Encapsulated stage I (即是良性胸腺瘤): 全胸腺切除即可。
全胸腺切除(total thymectomy)是指切除全部的胸腺但没有妨碍包膜的完整性, 同时除去所有在肿瘤周围的前纵隔脂肪。因为手术的治愈率    98%, 所以不必追加辅助性治疗。

2. Completely resected invasive stage II and III thymoma: 
根除性手术加上辅助性纵隔外部照射(mediastinal EBRT 40-50Gy, 通常45Gy)。
a) 手术时注意的事项:
    几乎病人都是接受中央胸骨切开术(median sternotomy), 快而简单, 可以将前纵隔和颈部充分暴露, 相对地也较不痛。但若肿瘤主要在一侧胸腔, 可采取标准的右侧或左侧胸廓切开术(standard R't or L't thoracotomy)。从颈部下手的方式较不适当, 因为它的复发率较高。后外侧胸廓切开术(posterolateral thoracotomy)偶而用于侵犯肺脏或肋膜的复发, 但很少选择用在最初的手术。在做完中央胸骨切开术median sternotomy之后, 必须将两层的肋膜完全打开, 评估肿瘤侵犯的程度, 才能决定采取Total thymectomy或Radical surgery。尽量保留横膈神经, 尤其在重症肌无力的病人。重症肌无力病人手术前的准备: pyridostigmine; plasmapheresis。

b) 根除性手术(radical surgery): 
    做完全胸腺切除(total thymectomy)之后, 还要除去所有受影响的心包膜、肋膜、肺脏、膈神经、无名静脉(innominate vein)和上腔静脉。

c) 依据Curran(JCO 1988)的报告, 手术后电疗使复发率由28%降到5%。 所以虽然缺少前瞻性的研究, 目前建议即使已经"完全"切除, 追加电疗可预防复发。

手术后电疗。

b) Rea(1993): 化疗 → 手术 → 电疗(if PR) 或 化疗 (if CR)
    16位stage III~IVa的病人接受ADOC q3w x 3~4周期→ 手术 → 电疗或化疗 x 3周期。 结果7位完全反应, 5位部分反应, 2年存活率80%。 

c) Shin(1998): 化疗 → 手术 → 电疗 → 化疗
    12位stage III~IVa的病人接受CAP + prednisolone x 3周期。手术时有4位完全反应, 另外5位可以完全切除。所有病人接受手术后化疗, 再追加3次化疗。 追踪43个月, 所有12位病人仍存活, 其中2位仍有疾病。

d) ECOG(1995): 化疗 → 电疗 (CAP x 4  →  54Gy )
    反应率70%, 5年存活率52.5%(5位完全反应都无复发; 11位部分反应有8位恶化)。

4. Recurrent or metastatic thymoma:
如果可能的话, 重复使股票产生起伏波动的主力术或电疗; 缓和性化疗则是以CDDP为基础的化疗。
复发时积极性的治疗可以增加存活(7年存活率70%)
a) 可以动手术的病人(Operable): Debulking/total resection + Adjuvant RT。

b) 不能动手术的病人(Inoperable): RT alone at tumoricidal dose。

c) 高剂量类固醇(High-dose corticosteroid):
    过去认为类固醇有lympholytic effect, 但事实上胸腺瘤是上皮的癌症而非淋巴球的肿瘤, 所以类固醇在胸腺瘤的化学治疗中不是主要的角色。

d) 化学治疗: 
    单一药物: CDDP(整体反应率32%); Ifos(完全反应率54%) ─ 最有效。
    复方化疗: 以CDDP为基础, 反应率差异很大; 但完全反应率15~45%。
    (i) Loehrer(JCO 1994): 
        CAP(500,50,50 mg/m2) q3w x 2 → ± 45Gy → CAP x 6。
        整体反应率 50%(完全反应率10%); 中位存活期37.7个月; 5年存活率32%。

    (ii) Fornasiero(Cancer 1991): 
         报告ADOC 在第三和四期疾病的13年经验。ADOC是 CDDP, ADR, VCR, CYC (50 D1, 40 D1, 0.6 D3, 700 D4/m2) q3w。整体反应率 91.8%(完全反应率 43%), 中位存活期15个月; 完全反应者的反应持续期间27个月, 部分反应者的反应持续期间9.5个月。 进一步可以考虑用于前导性化疗(4次 ADOC  → 手术 → 电疗或化疗)。

    (iii) Loehrer(ASCO 1998): 
           ECOG对于VIP(VP-16 + Ifos + CDDP)的初步报告。14位病人有8位部分反应(43%), 6位病情稳定(57%), 没有完全反应。初步结论质疑VIP用于第一线治疗的适当性。

    (iv) Highley(JCO 1999):
        单用Ifosfamide 1.5 g/m2 D1-5 q3w在15位第三和四期疾病的经验。整体反应率 46.2%: 5位完全反应(38.5%), 1位部分反应(7.7%), 完全反应者的反应持续期间是66+个月。 2年存活率73%, 5年存活率57%。

a

1. 高恶性度的上皮细胞肿瘤(epithelial tumor), 生长快速, 转移广泛。对局部治疗反应很差。

2. 病理分类: 
a) 三分之一是低恶性度: 中位存活期 25.4个月
        (i) well-differentiated(keratinizing) squamous: 最常见的亚型
        (ii) basaloid squamous 
        (iii) mucoepidermoid 

b) 三分之二是高恶性度: 中位存活期 11.3个月
        (i) lymphoepithelial-like: 最常见的亚型
        (ii) small cell
        (iii) large cell anaplastic
        (iv) clear cell
        (v) sarcomatoid

3. 治疗原则: 
胸腺癌类似恶性胸腺瘤, 是对化疗敏感的肿瘤。
a) 完全切除 + 辅助性化疗

b) 无法切除或转移:
    以CDDP为基础的化疗, 例如用于胸腺瘤的ADOC(ADR, CDDP, VCR, CYC)或用于生殖细胞癌的PVB(CDDP, VP-16, BLM)。

(有人指出分化不良(poor-differentiated)的胸腺瘤与EB病毒有关。 )

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