用藥及治療項目：    肌無力症之血漿分離療

主講人：    神經科暨血液淨化中心 葉建宏，邱浩彰，李

內容：前言 肌無力症係由"乙醯膽鹼受體抗體"引發之自體免疫疾患。超過85%之廣泛型肌無力症病人體內都可測得此抗體。乙醯膽鹼受體抗體是肌無力症體內之自體抗體。在個別病人中，體內此抗體之濃度與病情嚴重度有正相關。因此，血漿分離術直接除去血漿中乙醯膽鹼受體抗體以達到改善病情之目的。自1976年首先以血漿交換術獲致成功療效後；80年代雙重過濾血漿分離術(double filtration plasmapheresis, 簡稱DP)及免疫吸附血漿分離術 (immunoadsorption plasmapheresis, 簡稱 IP) 問市後也陸續用於肌無力症之治療。本文僅就此血漿分離術療法之原理、臨床療效、安全性、注意事項及費用逐項說明。 血漿分離術簡介 正常人的血液中可分成血球及血漿兩部份。其中血漿內包括了血液中全部的蛋白質。肌無力症病人體內的抗體也分佈於其中。而血漿分離術即是把血液抽出來，將這二種成份以離心或過濾方式加以分開(圖一)。傳統的血漿分離療法(又稱血漿交換術或俗稱”換血”)是把分離出來的血漿，完全丟棄，再由體外打入其他人的正常血漿。如此之治療方式可以輕易地除去那些不正常的抗體，但最大的缺點就在於有可能因輸注外來(他人)血漿製品，而出現不良輸血反應(例如：過敏反應、肝炎、甚至愛滋病)。因此，此法現已漸式微。目前新進之血漿分離療法，是把分離出來的全部血漿再以"過濾管"或"吸附管"加以再處理，處理後的正常血漿全部回收再輸回病人體內；而殘留在管內的剩餘血漿則將之棄去，其內即含有大部分的抗體。此法，]大部分正常血漿皆可以回收，而不需輸入他人的血漿。因此，不會有輸血反應的顧忌，又可以除去那些抗體。而此類血漿再處理之分離療法又可分成兩類：利用過濾法再處理稱為DP；利用吸附法再處理稱為IP。新光吳火獅紀念醫院血液淨化中心自1993年11月至2001年2月間共有130例 肌無力症病人，接受237個療程，1075次血漿分離術治療。其中DP 1037次占96.5%，IP 30次占 2.8%，血漿交換術 8次占0.7%。 血漿分離療法的血管通路 血漿分離療法需要把血液就病人體內抽出，經分離過濾處理後，再回輸體內。因此，血管通路之安全性是血漿分離療法成功基本要件。一般而言，採週邊靜脈(尤其是上臂/前臂靜脈)為優先，治療時，只要如一般點滴注射，治療完成即拔除。但部分因淺層靜脈太細或肌力太弱，無法反覆握拳協助血液流出，只得改以雙腔導管插入病人中心靜脈內(頸部或鼠膝部)。該導管之置放屬侵襲性項目，必需由有經驗醫師負責，方能避免相關之不適與併發症。導管一旦順利放入，每次治療皆可利用此導管擔任血管通路，而不需每次治療都札針。在整個療程結束後，即將雙腔導管拔除。 臨床療效 1976年Pinching等人以血漿交換術成功改善4例肌無力症病情後，開啟了血漿分離術在肌無力症治療之里程碑。之後學者陸續沿用血漿交換術或DP乃至IP，其治療有效率大約在55%到100%之間。儘管迄今尚無雙盲控制性研究直接肯定血漿分離術在肌無力症之貢獻，但在上述眾多個案系列研究下，肌無力症在急性惡化乃至呼吸危象時，或胸腺切除前使用血漿分離術是合理的。Grob等人文獻回顧328例接受血漿交換術之肌無力症中，68%有優良之療效，15%有不錯療效，僅17%成效不彰。DP之研究報告多侷限於日本。Sato等人及Okada等人的小規模研究確認DP之療效與血漿交換術相當。新光吳火獅紀念醫院神經科在過去4年46例肌無力症之DP治療經驗中，証實有80%療效。IP部分，在近年來8篇研究中，除Avanzi等人32例較多外，其餘個案數皆不多，整體而言，在106例肌無力症中，90例(85%)有具體療效。因此就個別文獻之整理比較(表二)，血漿交換術，DP及IP三種不同血漿分離術療法對肌無力症之療效大致接近。 血漿分離術在肌無力症之療效，大多在第一次療法之2天後即開始出現，第三次之後達穩定狀態。而在1-2個月內又回到原先肌力狀態。因此，血漿分離術在肌無力症之病程中被視為"救急"之主角，只能暫時發揮療效；如不輔以其他免疫療法，該療效大多不超過2個月。 關於乙醯膽鹼受體抗體清除率部分，在血漿交換術，如以每次交換一個血漿容積時，大約會除去血中2/3的乙醯膽鹼受體抗體。在不同之治療次數下，平均清除率大約在54-84%之間。DP係採過濾原理，分子量愈大之物質，清除率愈高。屬IgG之乙醯膽鹼受體抗體之清除效果會略遜於大分子量IgM，乙醯膽鹼受體抗體清除率約在47-72%間，略低於血漿交換術。IP部分因採選擇性吸附，其乙醯膽鹼受體抗體之清除率則在52-79%間，與血漿交換術相近。 安全性 血漿分離術併發症之整體發生率大約在2~25%，與使用之血漿分離技術種類密切相關。其中最常見為輸液相關之併發症。在血漿交換術時，如輸注他人血漿則有輸液感染及過敏反應之危險。而其他血漿分離療法(DP或 IP)，因不需輸注血漿，則不致出現上述之併發症。本中心有限之血漿交換術經驗中，過敏反應發生率高達3/4，應與輸注冷凍血漿有關。相對於DP或 IP之零過敏，血漿交換術輸液相關之併發症應是該法式微之主因。隨著血漿替代品使用，如白蛋白輸液，澱粉輸液；及輸液感染之嚴格控管，此項併發症已有顯著下降之趨勢。 低血壓發生率不論是血漿交換術或DP都在3%左右而已，可算是相當地安全。新光醫院整理過去六年全部病人1137次DP治療中，發現15次低血壓(1.5%)；8次屬症狀性低血壓。低血壓大部分在補充生理食鹽水後，血壓迅速恢復。47%發生於療程中第一次治療，71%則發生於當次治療之第二小時。因此，在第一次DP治療之後半段時期，必需特別注意血壓之變化。 至於血管通路相關併發症大部分與中心靜脈使用有關。因雙腔導管需留置一段時間，除了管路較易堵塞外，局部感染甚至敗血症之危險性也將升高。在本中心145次肌無力症病人使用中心靜脈導管經驗中(表一)，共有24次併發症(16.5%)。其中，插管時併發症共有5例，分別是暫時性心律不整、胸部瘀腫及骨盆腔血腫。而雙腔導管留置時之併發症共有19例(13.1%)，導管感染有11次(7.6%)、導管堵塞3次(2.1%)及穿刺口附近滲血5次(3.4%)。使用週邊靜脈為血管通路時，則幾乎不致有上述之併發症。因此，血漿分離術治療應以週邊靜脈為優先考量，將可大幅提高其安全性及舒適感。 整體而言，血漿分離治療是相當地安全的，大約僅有5%的輕微副作用，而且在小心醫護照顧下，皆可以順利解決的。 血漿分離療法需注意的事項 1.規則服用藥物，勿自行停服或減少醫師給予的任何藥物。 2.定期配合追蹤及監測各項檢查。 3.避免出入人多之公共場所，預防感染。 4.預防碰撞及跌倒，下床活動應有家人陪伴，維護安全。 5.避免體位(姿勢)改變太快，造成姿勢性低血壓而昏倒。 6.清潔身體時，注意勿將治療導管的傷口弄濕，造成感染。 7.若治療導管插於腹股溝處，請注意保持會陰、鼠膝部清潔乾燥。 8.補充足夠蛋白質:如蛋、牛奶、魚、肉類等。 治療經費 IP療法之TR-350因在台灣尚無報價，引用日本當地價格換算為新台幣，以茲比較。就耗材部分，血漿交換術一次約需新台幣5500元，DP為15000元，IP (TR-350)約36000元。而血漿交換術部分如欲輸注白蛋白則必需再加上白蛋白之費用。整體而言，血漿分離術之選擇性愈高，花費也愈高，唯其相對之副作用也較少。 總結 隨著科技進步，血漿分離術也自傳統沒有選擇性之血漿交換術，進步到半選擇性之DP，再至高選擇性之IP。在血漿分離術治療中選擇性愈高愈能減少正常血漿之流失，以致相對的併發症也隨之減少。在肌無力症的急性惡化時，血漿分離術療法可扮演救急之角色，縮短病危之時程，長期病程控制仍須配合其他免疫抑制療法。