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【关键词】 重症肌无力；免疫治疗；研究进展

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody, AChRAb)介导的、T细胞依赖和补体参与的神经肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病［1］，多是由于机体胸腺发育异常或其他原因产生抗乙酰胆碱受体抗体, 破坏突触后膜运动终板上的乙酰胆碱受体(AChR), 导致出现一系列肌无力的临床症状，如疲劳、虚弱、四肢无力等，呼吸肌受累常常是致命的死因。近年来，随着对MG发病机制及新疗法的深入研究和开展，该病的病死率明显下降、临床疗效也明显提高。现就其免疫治疗方面的现状和进展作一综述。

　　1 免疫抑制剂

　　1.1 肾上腺皮质激素治疗国内现有两种激素疗法：（1）大剂量冲击疗法［2］：大剂量激素冲击治疗后，有 56% 的患者发生早期一过性肌无力加重，高峰期多出现在治疗后第 1～7天，持续1～18d; 另有 6% 的患者出现 MG 危象，需用人工呼吸机辅助呼吸。对早期病情加重的机制目前尚不十分清楚［3］。（2）中剂量冲击、小剂量维持疗法：稳定完全缓解 1～2 年以上者原则上逐渐停用泼尼松。不良反应：糖尿病、胃穿孔、胃出血、高血压等［4］。有研究证实，肾上腺皮质激素是胸腺细胞凋亡的诱导剂［5］，能在体内、体外诱导胸腺细胞凋亡。

　　1.2 硫唑嘌呤用法：2～3mg/（kg·d），一般用 1 年，明显疗效通常在治疗后 4～6 周。适应证：使用肾上腺皮质激素而需减量者［6］；不良反应：中性粒细胞减少症、肝功能异常等［7］。有研究表明，长期应用硫唑嘌呤有增加恶性肿瘤发生的危险［8］。

　　1.3 环磷酰胺一般在 2 个月内症状开始改善，0.5 年后减小剂量维持并长期服用。适应证：只用于其他MG 治疗药物无效者或不能耐受者；不良反应：白细胞减少症、脱发、出血性膀胱炎等。

　　1.4 环孢菌素A 用法：3～8mg/（kg·d），使用 3 个月到 1 年。Lavrnic等［9］应用环孢菌素A 治疗 52 例对多种治疗无效的严重全身型 MG 患者，33% 中度缓解，38% 稳定缓解, 14% 完全缓解。不良反应：血清肌酐升高、高血压、流行性感冒样症状等［10］。

　　2 免疫耐受治疗

　　重新建立 AChR 的自我耐受，抑制特异性的 T 细胞的产生，是治疗 MG 的新思路。MG 的免疫耐受治疗主要包括以下几种。

　　2.1 经口服或鼻黏膜给药经过黏膜诱导免疫耐受，可特异性地降低抗原的局部或全身性免疫应答。自1993年，Wang 等［1112］应用 AchR 致敏前，预先分别经过口服或鼻黏膜给予电鳗或新生 B6 小鼠 AchR, AchR 的 a 亚单位等，阻止了实验性自身免疫性 MG (EAMG) 的发生，抑制了针对 AchR 或其肽段的细胞和体液免疫。另外，经鼻黏膜给药可以避免胃酸及胃蛋白酶对抗原的破坏，所需抗原剂量少。已有大量的实验证实，单纯黏膜耐受只能预防 EAMG 的发生，并不能有效地阻断 EAMG 的进展［13］。

　　2.2 树突状细胞 (DC) 诱导的免疫耐受利用非成熟的 DC，阻断或降低 DC 的免疫激活功能，可以阻止自身免疫反应。Yarilin等［14］将健康 Lewis 大鼠的 DC 分别经过 TGFβ1、TGFγ 体外孵育后，于 EAMG 的第 5 天皮下注射，结果成功地诱导免疫耐受，明显地减轻了 EAMG 的临床症状，体外诱导的 DC 为 MG 的治疗带来了新的希望，但其治疗 MG 的作用机制尚不明确，而且，此种状态的 DC 也只能预防 EAMG 的发生，而不能有效阻止病情的进展。

　　3 免疫吸附治疗

　　免疫吸附疗法是一种利用抗原抗体反应或物理化学作用除去内源性和外源性致病因子的方法，是利用对AchRAb有特殊亲和力的配体制备过滤柱，特异性地除去MG患者血浆中的AchRAb。而70%～90%的MG患者血清中可测得阳性抗体，且多数患者血清中抗体的水平与疾病严重程度一致，所以选择性地除去AchRab,可迅速改善患者的临床症状,缩短病程,加速缓解。多数患者应用免疫吸附治疗后症状都有不同程度改善，尤其是重症MG患者，改善更为明显。研究认为长期进行免疫吸附治疗可减少口服药剂量（尤其是对口服药有严重不良反应或禁忌证时），改善临床症状，而且最后有50%患者可脱离免疫吸附治疗。主要表现为［15］：（1）降低血液中AchRAb浓度；（2）改善临床症状水平，治疗前后肌无力评分结果明显改善；（3）改善电生理状态，单纤维肌电图显示由疾病造成的颤动和阻滞减少；（4）改善呼吸功能；（5）其他：降低补体C3、C4和IgG水平［1617］；可能影响外周血Th1/Th2细胞比例的平衡［18］。不良反应：低血压、低血钙、白细胞一过性升高和纤维蛋白一过性降低，感染及畏寒、发热、腹痛、腹泻等过敏症状，迄今国外应用该疗法尚无发生后两种不良反应的报道［21］。一般说来上述症状很少发生，但有个别患者因并发症严重而停止治疗或危及生命。有学者报道口服强的松可以降低某些并发症的发生率和严重程度。

　　4 血浆交换（PE）

　　PE的作用机制：（1）清除作用：通过清除患者血浆中的病理性物质；（2）补充作用：经过血浆置换，补充体内缺乏的物质，如凝血因子、抗体等；（3）免疫调节作用：血浆置换可清除患者体内影响细胞免疫功能的细胞因子，提高细胞免疫功能，促进体内T细胞亚群恢复正常比例。因AchRAb半衰期为1周左右，故进行第1周交换后应隔1周再交换1次，以巩固疗效。其不良反应：钙丢失、变态反应、血液系统并发症、感染及心血管并发症，出血倾向，血源性肝炎等［19］。

　　5 造血干细胞移植

　　Schulenburg等［20］2002年报道了1例MG的患者行自体外周血干细胞移植后随访6个月，临床缓解。干细胞移植治疗的机制：可能起到免疫摧毁和重建的作用，在免疫重建的过程中有可能排除自身反应性T细胞，或诱导产生对自身抗原如AchR等的免疫耐受。虽然干细胞用于临床治疗MG的时间还不长，大部分病例随访时间太短，仍有疾病复发的报道，但总体来说是安全有效的，有着很好的前景。

　　6 特异性与非特异性治疗

　　近年来，人们从T、B细胞参与机制着手或去除对AchR特异性的B细胞或去除对AchR特异性的T细胞。

　　6.1 抗CD4抗体阻断法 Ahlberg等［21］报道，用抗CD4单克隆抗体对MG患者进行试验治疗时，患者在应用抗CD4抗体7d后，临床症状改善，实验室检测发现CD4+/CD8+细胞比值下降，IL2产生降低，AchR反应性Th细胞增生消失。

　　6.2 T细胞疫苗(TCV)接种臧敬五等［22］用TCV接种治疗8例多发性硬化患者，使其症状改善、脑部病灶相对稳定。接种的自身反应性T细胞主要可预防由其诱发的自身免疫性疾病，预防效果稳定持久、特异性强，可作为包括MG在内的自身免疫性疾病的新的治疗方向。

　　6.3 大剂量丙种球蛋白其治疗MG的机制可能为：（1）非特异性抗体作用［23］；（2）阻止已和运动终板结合的AchRAb同Fc受体阳性炎症细胞的结合；（3）在AchR位点上取代AchRAb，使之免受AchRAb的破坏［24］。

　　综上所述，当前MG的治疗是有效的，绝大多数患者都能得到缓解，但并不能阻止病情的发展，关于MG的许多免疫治疗的研究还限于动物实验或个案报道，临床对照研究也多以中短期研究为主，主要涉及血浆置换(PE)、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和免疫抑制剂及胸腺手术切除等［25］。近年来，由于重症肌无力小鼠模型的建立，为研究疾病的发病机制提供了良好的条件。人们试图通过多种途径改变体内抗体类别和各种细胞因子的水平，从而重建机体的免疫耐受状态。无论是口服诱导耐受,还是通过改造自身DC结合FasL的方法清除多克隆反应性T细胞［26］，都取得良好效果，给临床治愈重症肌无力带来了新的曙光，也为进一步研究疾病的发病机理提供了理论支持。随着免疫学及分子生物学方面对其病因和发病机制的进一步明确，探索新的高效和特异性方法，MG的治疗将会有新的突破。