200511-中老年医学-39例中老年重症肌无力患者淋巴样滤泡性胸腺增生的CT表现

浅谈重症肌无力治疗

作者：昆明医学院第一附属医院神经内科张国强

重症肌无力（myasthenia gravis MG）如能早期诊断和适时恰当地治疗，大部分病人是能够痊愈和根治的。但由于我省医疗卫生事业较落后，对MG缺乏准确认识，让许多病人得不到及时和彻底治疗，病情久拖不愈,终至晚期病废状态。即使是相当一级的医院也缺乏标准化正规化治疗，因此提出MG的治疗课题，皆在MG的临床治疗过程中发挥较好作用并趋于更加完善。

一、MG的机制和诊断

1.概念 MG是神经—肌肉接头（NMJ）处突触后膜乙酰胆碱受体被自身抗体破坏引起NMJ处传递障碍所致的以随意肌病态肌疲劳为主要临床表现的自体免疫性疾病。

2.发病机理患者受遗传因素影响或受病毒等攻击后，胸腺内的肌样细胞（乙酰胆硷受体的原始抗原）被激活并使T淋巴细胞致敏,致敏淋巴细胞与带有相应抗原的靶细胞直接作用并造成乙酰胆硷受体（AchR）损害，同时释放淋巴因子吸引白细胞导致非特异性炎症，进一步破坏突触后膜的AchR。与此同时胸腺还产生免疫强化激素——胸腺素α1→促进特异性辅助性T细胞成熟→胸腺内和胸腺外的B细胞增生、繁殖并合成抗AchR抗体，后者与突触后膜的AchR结合引起AchR溶解并渐次数目减少,功能降低→肌无力症状。当AchR受到反复多次自身免疫的攻击和破坏，又未得及时有效治疗，大量的AchR溶解消失，病人最终将发展为晚期的病废状态。

3.诊断标准 1肌病态疲劳症状； 2肌疲劳试验阳性； 3新斯的明试验阳性（晚期病废状态阴性）；④神经重复频率刺激呈衰减型异常；5抗AchR抗体阳性（目前省内尚未开展此项目检测，其价值不只是有助于诊断，对疾病的严重程度以及指导我们如何选择制定治疗方案也有很高价值。）；6排除相关疾病（多发性肌炎、格林巴利综合症、周期性麻痹、脊髓炎、甲亢性肌病、癌性神经病）。

4.临床常见类型 1单纯眼肌型；2眼咽喉型；③全身型； 4急性暴发型（发病时即有危象）。

5.危象的诊断所谓危象是指呼吸肌无力导致呼吸困难者，临床上有三种危象：

1 肌无力危象多为疾病本身发展之结果。常因呼吸道感染、胸腺手术等所激发。患者肺活量降低，呼吸困难，咳嗽无力，喉头和支气管分泌物增多，可窒息死亡。用新斯的明可缓解症状。

2 胆硷能危象因抗乙酰胆硷脂酶(抗AchE)剂使用过量引起。气道分泌物增多、腹痛、腹泻、肌肉呈持续去极化状态而导致肌无力，呼吸困难。在其处理上，立即停止使用抗AchE剂，对症处理，气管切开并使用呼吸机辅助呼吸，调节过量使用的抗AchE剂。

3 反拗危象为抗AchE药不敏感所致。须气管切开和使用呼吸机辅助呼吸，维持生命征的支持治疗。病情好转后再用抗AchE剂可有效。

二、重症肌无力治疗

（一）对症治疗

1.抗AchE剂

【治疗机理】临床常用的新斯的明针剂和吡啶斯的明片剂均为易逆性抗AchE剂,通过抑制乙酰胆硷酯酶(AchE)而发挥作用.因不易透过血脑屏障,故一般无中枢作用,其进入人体后与AchE生成复合物,使AchE水解乙酰胆硷(Ach)速度变慢,此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的N2乙酰胆硷受体以及运动神经末稍释放Ach,最终增强了Ach作用,改善MG症状。

【使用方法】

吡啶斯的明 60mg/po　Bid或Tid，或Q6h , 口服2小时达高峰，维持4——6小时，用雾化吸入治疗吞咽困难患者较好,且副作用少。

新斯的明 1mg/im ,作用快，但持续时间短，约2小时。

【毒副作用】抗AchE剂的局限性：上述药物极少完全缓解症状，长期使用可促进AchR的破坏，长期服药弊多利少，对疾病晚期的病废状态患者可无效。抗AChE只是对症治疗，而不是根本性治疗，根本性治疗在于消除致病原因。抗AchE过量反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、重者周身大汗、肌纤颤等，可用阿托品可对抗之。

【给停药时间窗】

1诊断性用药此又名新斯的明实验，用新斯的明1mg肌肉注射，于注射后15—30分钟观察，肌无力症状明显改善者为阳性，无变化不缓解者为阴性。疾病晚期可为阴性。

2在对因治疗同时使用抗AchE，一般口服吡啶斯的明60mg Tid或Qid 或Q6h 。

3全身型、眼咽喉型、急性暴发型、伴有吞咽困难者用抗AchE雾化吸入,或选择新斯的明1mg 肌注,症状改善后调为口服。

4解除肌无力危象时，立即新斯的明1mg肌肉注射，如需要间隔两小时后可重复使用，但日用量宜小于5mg，以防过量引起胆硷能危象。一但危象解除，遂调为口服或雾化吸入。

5当对因治疗见效时试减抗AchE，在肌无力症状持续缓解病情稳定后停。

6在用抗AchE过程中须严秘观察病情变化，一旦出现气道分泌物增多、腹痛、腹泻、出大汗等时立即停止使用，在过量反应症状改除后即时调整其用量。

2.气管切开和使用呼吸机

【治疗机理】MG病人除单纯眼肌型外其它各型极易发生呼吸肌麻痹，出现咳嗽无力、气道分泌物增多、呼吸困难症侯。气管切开并置入气管套管1有利于及时清除气道分泌物，防止气道阻塞保证气道通畅。2有利病人在出现呼吸困难时能及时使用呼吸机辅助呼吸，并维持正常生命需要。因此其适时实施是成功挽救病人生命的关键性措施。

【实施方法】

1常规碘酒酒精消毒颈前皮肤。

22%利多卡因5—10mg切口部局麻。

3取甲状软骨下气管前壁中线做纵向切口，切开皮肤和皮下组织，充分止血后再切开气管2—4的环状软骨直达气管腔，置入气管套管，以备吸痰、吸氧和使用呼吸机。

4检查创口无出血渗血时在套管与皮肤间放置敷料（此后须定期更换）并将气管套管用布带固定于病人颈部，至此手术结束。此手术一般由耳鼻科医生完成。

【气管切开和置入气管套管并发症】1部分病人切口部慢性渗血，可适当使用止血剂治疗。2部分病人（3‰）发生主动脉弓部破裂出现致命性大出血。此多见于矮胖颈短患者，因气管套管尖端抵达横向行走的主动脉弓部，在病人反复咳嗽时磨损相应气管前壁及路经之主动脉弓，当其损害并破裂后而造成大出血。3极少数病人在置入气管套管时发生反射性呼吸心跳骤停。

【实施时间窗】在MG治疗期间，一旦出现呼吸困难症状就须及时实施本术。

1呼吸困难早期表现兴奋、燥动、呼吸较急促时或血氧饱和度监测低于正常值（91—99%）时择之。

2症状较重出现呼吸急促，呼吸时胸廓起伏弱，心律加快等时择之。

3症状严重时出现口唇肢端紫绀择之。

4一旦对因治疗见效呼吸机麻痹改善，呼吸困难症状消失且病情稳定,先停呼吸机，观察数日后病情仍持续稳定即可取出气管套管，用蝴蝶胶布封闭气管切口。但患者肺部感染尚未控制，气道分泌物较多时不宜过早取出气管套管和封闭气管切口。

5矮胖颈短者慎用之,最好避之。以免发生致命性大出血。

（二）对因治疗

1.胸腺切除术

【治疗机理】由上发病机理可知,胸腺是MG发病的始发环节；胸腺切除可清除胸腺内1AchR肌样细胞的原始抗原即免疫反应记忆细胞2B细胞产生的抗体的生发中心。3免疫强化激素—胸腺素α1。

胸腺是T、B细胞的发源地，胸腺切除后，血中T细胞迅速下降。B细胞合成抗乙酰胆硷受体抗体生成减少。

胸腺切除术疗效 1女性优于男性，高抗AchR抗体效价者更好。2病情轻和病程短者好。3胸腺内发生中心越多效越好。4术前术后使用肾皮质激素效果好。5伴胸腺瘤效差，伴胸腺瘤患者即使进行了胸腺手术，其疗效也较差，一般都难以痊愈。

该手术由胸外科进行。术前须肾上腺皮激素打好基础，再行胸腺切除，术后继续使用肾皮质激素巩固疗效。

【胸腺切除术时间窗】胸腺切除术适合于各型重症肌无力。

1伴胸腺瘤或胸腺增大患者为绝对适应症，但也须视病人具体情况定，患者一般情况好，能耐受手术且又为病人同意者择之。

2成年人发病，一般情况好，心、肺、肝、肾功能健全者即使胸腺不大，为清除MG病人自体免疫性病的始发环节也可择之。

3病情较重或有肌无力危象者不宜做手术。

4高血压、糖尿病、心脏病或伴发较重感染者不宜手术。

★★★2. 胸腺放疗

【治疗机理】胸腺放疗能抑制胸腺免疫功能，能杀伤记忆细胞，消除记忆应答反应，使T细胞、B细胞均降低，胸腺放疗后胸腺萎缩，抗乙酰胆硷受体抗体减少。

【实施方法】用直射线粒子加速器产生的高能X射线照射胸腺，每日照射量2Gray(Gy)，20次一疗程，总量40Gy，有效率达68.4%。间隔2—3月可再用一疗程，总量50Gy，有效率达89.4%。儿童用1.2—1.5Gy ,20次一疗程。

【给停时间窗】胸腺放疗适合于各型重症肌无力。

1不宜做胸腺切除术者可择之。

2胸腺切除术后适时择之，以增强和巩固疗效。

3经济条件不允许做胸腺切除术者可择之。

4为根治MG，单纯眼肌型、眼咽喉型、全身型的小儿一般情况好，白细胞正常在使用肾上腺皮质激素疗法和抗AchE有效，病情稳定时可择之。

5WBC<3.5×109/L时停止，待恢复到4.5×109∕L以上时再继续做。

6出现严重的放射局部红、肿、痛，全身不适，食欲下降，食道痛时停，待上述症状消退后再继续做，直到疗程结束。

★★★3.脾脏放疗

【治疗机理】脾脏是B淋巴细胞聚集的二级淋巴器官，脾放可减少抗AchR抗体的产生。

【实施方法】用直射线粒子加速器产生的高能X射线照射脾脏，每日照射量1Gy，10次为一疗程，可持续4—8周，共用2—3疗程。有效率可达80%，1—2疗程开始改善。

【给停时间窗】

1胸腺切除术后MG仍不缓解时择之。

2胸腺放疗后MG症状不缓解择之。

3WBC<3.5×109/L时停止，待恢复到4.5×109以上时再继续做，直到疗程结束时止。

4出现严重的腹泻、肠鸣等时停，待上述症状消退后再继续做，直到疗程结束。

4.肾上腺皮质激素疗法

【治疗机理】1肾上腺皮质激素能抑制T细胞引起的细胞免疫反应和同时释放出的淋巴因子吸引WBC引起的非特异性炎症反应。特点是对T细胞抑制强，对B细胞抑制弱，此法之不足是大多数患者治愈后又复发的根本原因所在。2肾上腺皮质激素可使抗AchR抗体降低3肾上腺皮质激素可使T细胞减少，Tr细胞增多（Tr细胞可抑制T细胞生成）。

【使用方法】1大剂量冲击→渐减→小剂量维持；强的松50mg/po qm或100mg/ po qm ，或地塞米松30mg静脉点滴Qd × 5—10次后减为15—20mg静脉点滴Qd × 15次，病情缓解后先减抗AchE用量，病情稳定时再逐渐减少地塞米松用量至10mg，病情继续稳定时改口服强的松80mg Qm，此后每1—2月减5mg ，至10—20mg/Qm 时维持1—2年。此法疗效较快，出现一过性加重者也较多。2小剂量开始→渐增→大剂量→渐减→小剂量维持；强的松15mg Qm ，此后每星期加5mg至60—80mg时肌无力症状改善，先减抗AchE用量，病情稳定再逐渐减少强的松用量，病情继续稳定每月减5mg至10—20mg/po qm ,维持1—2年。此法出现一过性肌无力症状加重较少见。

【毒副作用】类库兴氏综合症表现、高血压、糖尿病、白内障、骨质疏松、股骨头无菌坏死、轻躁狂、胃溃疡、肌无力症状一过性加重、反应性周围血象WBC增高。

【防范措施】 1改善膜电位氯化钾口服；2抗溃疡硫糖铝、法莫替丁口服；③大剂量冲击疗法易出现一过性肌无力症状加重，此发生于用药头一周内，约占37—75%，因大剂量肾上腺皮质激素可抑制Ach释放。促进乙酰胆硷释放葡萄糖酸钙口服或iv.或适当加大抗AchE也可使加重的症状缓解；4促进蛋白合成抑制蛋白分解苯丙酸诺龙im.；5抗骨质疏松和股骨头无菌性坏死使用维生素D和钙剂；6躁狂失眠　使用镇静催眠药；7肾上皮质机能减退　使用促肾上腺皮质激素（ACTH）；8高血压、糖尿病、骨质疏松和股骨头无菌性坏死重者换用其它治疗。

【给停药时间窗】

1单纯眼肌型首选，一旦诊断确立即小剂量开始→渐增→大剂量→渐减→小剂量维持。

2不做胸腺切除术的婴幼儿首选之，宜用小剂量开始→渐增→大剂量→渐减→小剂量维持。

3在胸腺切除术前后使用。

4眼咽喉型在使用抗AchE肌无力症状缓解时给小剂量开始→渐增→大剂量→渐减→小剂量维持。

5眼咽喉型病情较重和全身型病人须住院治疗；在使用抗AchE的同时给大剂量冲击→渐减→小剂量维持。

6伴高血压、糖尿病和胃溃疡者禁用，用其它免疫抑制疗法。

7治疗过程中须严密观察病情，如出现高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、胃溃疡和严重感染时须停用并加用相应治疗。

8本治疗于用药一月左右起效，如连续用药三个月肌无力无缓解者视为无效，须换用其它疗法。

5.化疗

【治疗机理】化疗能破坏细胞内DNA，抑制RNA合成，对体液免疫和细胞免疫均有作用，特别对B细胞抑制显著，但对记忆细胞不起作用，只有在长期和大剂量使用时对免疫应答反应才有抑制作用。

【使用方法】

环磷酰胺 1大剂量间歇治疗环磷酰胺1000mg/iv gtt,每隔5日1次ⅹ5次。用于体液免疫，对抗AchR抗体效价高者效果好2小剂量长期服用环磷酰胺100mg po qd .或50mg po Bid.用于细胞免疫，一般在2月内症状开始改善，半年后减小剂量维持并长期服用。

Perez总结：总量越大，疗程越长疗效越好。>10g以上90%有效。达30g或 >30g 100%有效。疗程达33个月者，可使100%患者症状完全消失达到稳定缓解，不再复发。 3小儿每日3—5mg/kg(不超过100mg/qd)，症状改善后每日2mg/kg(不超过50mg/qd)维持。

毒副作用 WBC↓、PC↓、脱发、出血性膀胱炎等。

【给停药时间窗】

1肾上腺皮质激素不能耐受者择之。

2肾上腺皮质激素无效或效缓者择之。

3胸腺切除术MG缓解不佳者或不做胸腺切除术者择之。

4用肾上腺皮质激素过程中一减量就复发者择之。

5当WBC计数≤4×109/L 时减量。

6当WBC计数<3.5×109/L 时立即停，并给相应治疗，在周围血象回升正常后可再继用。

7出现出血性膀胱炎时停或加相应防治措施。

硫唑嘌呤每日1—3mg/kg，口服连用1—10年，61%有效，出现疗效时间在开始治疗4—26周。150—200mg/qd，长期服用，当剂量达150mg/d时则无复发，100mg/d时有复发，50mg/d则多复发。对生殖腺无抑制作用。

毒副作用 WBC↓、 PC↓、脱发等。

【给停药时间窗】

同环磷酰胺。

VEP疗法长春新碱、环磷酰胺、强的松联合疗法，疗程5—16周，疗效80%以上。

抗肿瘤+免疫抑制，适用于伴胸腺瘤而又不宜手术者。

5.血浆交换疗法

【治疗机理】能清除血浆中抗乙酰胆硷受体抗体及其免疫复合物，能迅速缓解病情，可使病人从严重的呼吸困难和肌无力状态中获得解脱，为根治疾病赢得治疗时间。

【治疗方法】抽取患者全血，经离心机分离，去除有害血浆，血细胞回输，同时输入等量新鲜正常血浆，每一个循环约为500ml，每天换血量2000—3000ml，隔日1次，3—4次一疗程。

【治疗时间窗】

1适应于难治性重症肌无力，对胸腺切除+皮质激素均不能脱离人工呼吸者择之。

2危象频发者择之。

3全身型、急性暴发型患者（病人一发病就是全身无力，呼吸肌麻痹）择之。

【副作用】 1血桨交换后抗乙酰胆硷受体抗体迅速下降，呼吸肌麻痹和肌无力症状很快缓解，但不久以后又缓慢上升，肌无力症状在较短时间内再发；2枸橼酸中毒约有10—15%的患者发生枸橼酸中毒，由于血浆交换疗法输入较多的枸橼酸，后者与血中钙结合引起低血钙症状，口唇周围的异常发麻为首发症状，相继出现恶心、呕吐、震颤、手足抽搐，甚至发生室性或室上性心动过速等心律失常，严重者常导致死亡。适当补充钙剂即可缓解枸橼酸中毒症状，采用ACD—B液（100ml中枸橼酸钙1.32g，枸橼酸0.48g，葡萄糖1.33g），可预防枸橼酸中毒。3血容量减少或低血压体外循环需要较多的血容量,故血浆分离过程中可产生血容量减少和低血压.轻症有心动过速、多汗恶心、耳鸣等症状；重症可引起晕厥发作。故采血速度不宜过快，充分补液，适当补充胶体物质可避免。4过敏反应新鲜冰冻血浆含有各种异性蛋白，故可引起过敏反应，进行血浆交换疗法时应使用抗组胺药物或肾上腺皮质激素。5其它尚有出血倾向、血清性肝炎等。

6.丙种球蛋白疗法

大剂量丙种球蛋白ivgtt治疗严重的全身MG可有显著疗效，能否获持续缓解有待研究，且治疗机理尚不清楚。400mg/kg/ivgtt qd ⅹ 5日一疗程。

【副作用】轻者双足浮肿、头痛、血清性肝炎。重者产生严重过敏性休克。

【治疗时间窗】

1全身型、急性暴发型可择之。

2在实施肾上腺皮质激素疗法、化疗、放疗时并发较重或严重感染时择之。

三、推荐

综上所述，1抗AchE的对症治疗只能使肌无力症状暂缓，但在抢救肌无力危象病人生命时至关重要，肌注新斯的明可起药到症除作用，虽对缓解肌无力症状有较好作用，但不能长期使用且也不是本病的根本疗法。2血浆交换疗法能清除患者血清中有害免疫复合物，虽不能根治本病，但能使病人从严重的呼吸困难和肌无力状态中获救，为根治疾病赢得治疗时间，是较好的权宜之计疗法。3化疗环磷酰胺、硫唑嘌呤等能抑制T、B细胞产生的自体性免疫反应，须长期大剂量使用方能使病情持续缓解不复发，但因对造血系统细胞毒性作用较大，不少病人不能坚持完成治疗，故化疗只能是临床上不得已而为之的选择。4胸腺切除和/或胸腺放疗或脾脏放疗是阻断本病的始发环节的根本性治疗，是治愈并不让其复发的彻底性治疗措施。上述疗法各有利弊，作为临床同仁如何综合利用仍是当今课题，须根据病人自身具体情况善加利用，方能救病人于水火中。结合我科及本人些许临床实践经验推荐如下：

1全身型和急性暴发型具有危象的患者，1首选血浆交换疗法。2于此同时使用抗AchE剂和气管切开并使用呼吸机辅助呼吸。3在等待肌无力危象解除的同时给大剂量激素冲击治疗，症状缓解，渐减激素用量。4一旦病人情况允许就须针对抗原抗体始发中心—胸腺，选择胸腺切除或胸腺、脾脏放疗，直到肌无力症状完全缓解。5肌无力症状缓解后先逐渐减少抗AchE用量，在停用抗AchE,肌无力症状持续缓解时再逐渐减少激素用量，之后仍须继续使用肾上腺皮质激素维持治疗一年左右。

对肾上腺皮质激素不能耐受者可选1环磷酰胺冲击治疗——1000mg/ivgtt,每5日1次ⅹ5，改口服100mg/d维持。或硫唑嘌呤50mg 口服Bid或VEP疗法。2与此同时须适时地实施胸腺切除或胸腺放疗或/和脾脏放疗，此可缩短化疗使用时间。

2住院病人 1在使用抗AchE剂的同时用大剂量激素冲击治疗，此可大大缩短疗程和住院时间，如发生肌无力症状一过性加重也便于及时处理。症状缓解改口服并渐减量，与此同时须适时实施胸腺切除或胸腺、脾脏放疗，再用肾上腺皮质激素维持数月。2对激素不能耐受者可选环磷酰胺冲击治疗—1000mg/ivgtt,每5日1次ⅹ5—50，改口服100mg/d维持。或唑硫嘌呤每日1—3mg/kg，连续口服1—10年。

3非住院病人

Ⅰ经济条件有限不能住院的非危象病人和不作胸腺切除的婴幼儿、单纯眼肌型患者 1在使用胆硷酶抑制剂的同时用激素小剂量开始→渐增→大剂量→渐减→小剂量维持。其间须插入2胸腺或脾脏放疗每日2Gyⅹ20次，1—2疗程。

Ⅱ 非青年女性，对皮质素疗法不能耐受者或无效亦或胸腺切除效不佳者，用环磷酰胺100mg/d + AChE，长期服用ⅹ2—3年。或硫唑嘌呤150mg—200mg/d + AChE,长期应用1——10年。因化疗易导致头发脱落故青年女性不宜。

再次强调

1气管切开宜早不宜晚气管切开和呼吸机的使用是能否成功抢救病人生命的关键所在，故一旦病人有呼吸困难迹象就须及时进行气管切开和/或使用呼吸机辅助呼吸。对呼吸困难者做气管切开并置入气管套管和使用呼吸机为上上选。

2由上治疗机理及相关毒副作用可知，肾上腺皮质激素治疗MG相对于化疗而言，其对T细胞引起的细胞免疫和淋巴因子诱导的非特异性炎症作用好，无骨髓抑制的严重毒副作用，虽有不足但可通过胸腺切除术和/或胸腺放疗弥补之，故为治疗MG时的上上选。

3在使用肾腺皮质激素疗法时减药不能过早，减药的速度不得过快，否则容易导致病情复发。

④ 在使用肾腺皮质激素疗法和化疗过程中一个很棘手的问题是由于免疫抑制导致了患者身体抵抗降并引起反复感染，此又导致MG加重，甚至危及患者生命，对此在使用抗菌素不见效时，适时配合使用丙种球蛋白治疗为上上选。

⑤ MG的根本问题是自身免疫性病，胸腺是本病的始发环节，不论用什么疗法都应针对本病的始发环节做文章，胸腺切除术和/或胸腺放疗（有的甚至要选择脾脏放疗）为上上选。

上述浅谈是本人综合了新近国内外治疗重症肌无力资料和我科多年治疗重症肌无力经验之总结，由于知识水平有限，错漏之处在所难免，敬请各位老师、同仁指正。