PNAS：“绑架”红细胞“，神秘机制有望缓解自体免疫疾病

最近，Whitehead 生物医学研究所的科学家采用携带疾病特异性抗原的红细胞，成功地在小鼠中预防或缓解了两种自体免疫疾病——多发性硬化症（MS）和 1 型糖尿病。这一成果发表于《美国科学院院刊》（PNAS）上。

“这是自身免疫性疾病疗法的开发中十分重要一步，”文章通讯作者 Harvey Lodish 教授说道：“如果这样的反应也会在人体中发生，那么便可以此开发出有效治疗这些疾病和类似病症的多种疗法。”

▲文章通讯作者 Harvey Lodish 教授（左）和 Hidde Ploegh 教授（右）（图片来源：Whitehead 官网）

异常的免疫应答可导致许多自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和炎性肠病，使得机体破坏其自身的细胞。通常，针对这些病症会采取免疫抑制剂疗法，以控制患者过度的免疫应答。然而，这些药物也会不加选择地抑制机体对病原体的免疫应答。

在这一工作中，研究者以红细胞为载体，对多发性硬化症和 1 型糖尿病小鼠进行了特异性的免疫忍耐诱导（tolerance induction）。红细胞特别适合于各类分子在整个机体中的递送，它们不仅可快速地接近几乎所有组织，而且数月内（小鼠中每月再循环，人体中四个月再循环）就会被整体更新一次，其间不会触发任何免疫应答。

研究者从患病小鼠中抽取血液，采用“sortagging”技术，将引起有害自体免疫反应的抗原肽段修饰于红细胞表面，再输回小鼠体内。整个过程可以在大约一个小时内完成。结果显示，小鼠的症状在输血后得到显著缓解，甚至在疾病发作之前的单次注射就可起到预防效果。

Sortagging 是文章另一通讯作者 Hidde Ploegh 教授的团队在十年前发明的蛋白质翻译后修饰技术。该技术采用转肽酶 sortase，可作用于在任何一端带有 LPXTG 序列的蛋白质，将 LPXTG 序列打断并暂时与剩下的蛋白共价连接。之后，连有聚甘氨酸链的标记分子可将 sortase 取代，从而连接到目标蛋白上。

▲Sortagging 技术流程（图片来源：markergene）

红细胞在经过抗原肽段 sortagging 修饰后，可以有效地诱导针对该抗原的免疫耐受。然而，这一现象在细胞和分子水平上没有得到很好的机制阐明。

“其实，我们正在做的就是‘绑架’红细胞‘清关’机制，使得特定抗原伪装成红细胞的自身组分，让这些抗原在该过程中被免疫耐受，“文章第一作者 Novalia Pishesha 说。

“我们采用 Kell 蛋白作为在红细胞上修饰的位点，它是一种血型抗原，其本身的性质就表明，免疫系统可以区分来自不同个体的红细胞，”Hidde Ploegh 教授说：“这也许是一个可用来探索免疫系统如何区分自我和非我的有趣方式。”

参考文献

[1] Engineered erythrocytes covalently linked to antigenic peptides can protect against autoimmune disease

[2] Cargo-carrying red blood cells alleviate autoimmune diseases in mice

[3] Sortagging: A Method for Site-Specific Protein Modification

［此帖子已被 海蓝港湾 在 2017-03-10 10:31 编辑过］