每当病人被处方大剂量激素时，医生会同时处方钙片。但是骨质照样疏松、股骨也仍有坏死现象出现。美国默沙东药厂出品一种新药：FOSAMAX中文名福善美，既能预防骨质疏松和股骨坏死，还可治疔骨质疏松和股骨早期坏死，最值得一提的是可避免钙片引起肾结石的付作用。现国内许多城市的大药房都有出售。

几个月内有几位因为超大剂量激素冲击的病友骨质严重疏松而来求助的，有人严重到不能走路、不能站立、日夜疼痛难忍的程度，有人膝盖很痛...... 我建议他们吃福善美后，3个月左右都有了很大的改善。

关于这个药，我在几年前已经向论坛推荐过，今天重新发帖，是想告诉大家，在使用大剂量激素冲击前一定要和医生认真讨论你的体重和你的病情需要冲击的激素量。一旦发生膝盖疼、腰痛、跨骨头、甚至手指、脚趾痛，都不要轻视，要跟主治医师讲，并且要求检查股骨头和痛的部位的骨头有没有骨质疏松的情况和股骨头早期坏死的现象，让医生争取第一时间治疗。另外，如果您的肌无力症状不是很严重的话，可以和医生商量使用激素渐加法，这是国外和香港医生通常的治疗方法。

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专家共识解读阿仑膦酸钠(福善美)在防治骨质疏松症中的应用

引用地址：http://www.xici.net/b584025/d54884378.htm 

 福善美(Fosamax)是一种含有氮原子的双膦酸盐(BPS),其化学成分是(4-氨基-1-羟基亚丁基)双膦酸单钠盐三水化合物,通用名为阿仑膦酸钠(Alendronate Sodium,ALN),是目前防治骨质疏松症应用极为广泛的药物。美国FDA先后在1996年和2001年批准福善美治疗绝经后骨质疏松症、糖皮质激素性骨质疏松症和男性骨质疏松症,该药在我国也已有十余年的临床应用历史。[孟迅吾等,中华内分泌代谢杂志,1998,14(3):295]     ALN的临床资料主要来自福善美的研究(已有10年绝经后妇女的临床统计资料)。北美、拉美、欧洲和亚洲一些国家包括我国在内都有不同商品名的同类产品,但一直缺少类似的长期临床总结资料。    

骨质疏松症是骨强度下降导致骨脆性增加的一种代谢性骨病,目前开发和使用的抗骨质疏松药物都是以提高骨强度为目的的。临床骨强度评估指标为骨折率和与骨强度密切相关的骨密度(BMD)、骨转换状态和骨构筑等,至于骨的几何形状属药物不可改变因素,骨的基质成分属不可测临床评估指标,因此对ALN的全部临床评估主要涉及骨折率、BMD、骨转换状态、骨结构和安全性等方面。    

自2006年9月以来,在中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会的支持下,近40余位专家曾先后多次就福善美防治骨质疏松症的临床应用和进展,结合长期的临床实践进行讨论,并据此提出共识性意见供临床实践参考。循证医学、规范操作及结合患者的个体特点是临床使用各类诊疗指南和共识资料的基本原则。不同来源、不同配制的ALN可能具有某些差异,因此还需要获得相应的临床循证医学证据加以明确。        

一、药代动力学特点    

1. 吸收     ALN像所有BPS一样,由于是P-C-P分子结构,因此肠道吸收率小,生物利用度低。在停止进食后9小时、空腹饮水200 ml条件下于肠道以原型吸收。以静脉剂量作参考,空腹及标准早餐前2小时分别给予女性和男性口服福善美5~70 mg和10 mg,平均生物利用度分别为0.64%和0.6%[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。以静脉和口服给药交叉研究结果显示,肠道吸收的生物利用度在儿童、青年和成人之间无显著差异,但个体间差异较大,其口服生物利用度变动范围为0.03%~1.02%,平均为0.68%,提示通用剂量对少数个体可能会出现用量不足或过多现象[J Clin Endocrinol Metab 2005,90(7):4051]。    

ALN缺乏人体药代动力学数据,主要因为它在体液、血浆中的浓度低(<5 ng/ml),没有合适的检测方法,因此以1次的给予剂量,应用高效液相(HPLC)萤光标记的ALN检测法( J Chromatogr 1990,534:139)检测尿排泄量来估算口服生物利用度。    

最近,离子色谱和间接紫外分光法可能会满足测定复杂的药物化学衍生物的需要。     食物和二价离子如钙的存在可降低胃肠道吸收。例如,与白开水(非矿泉水)相比,用黑咖啡和橙汁(无钙)服药使口服ALN吸收率降低约60%。此外,将服药和进食的间隔时间从120分钟减到30~60分钟,可使生物利用度下降40%。相反,静脉给予组织胺H2受体拮抗剂可使胃内pH值从空腹时2.0升至6.0,并可增加ALN的生物利用度2倍[Osteoporos Int 1993,3(Suppl),3:13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。        

2. 分布     ALN在骨组织呈弥漫性分布,而不是集中在少数部位。动物实验研究表明,静脉给予大鼠福善美1 mg/kg后,药物可瞬间分布于软组织,随后迅速分布于骨组织,但更多分布在骨转换的活跃部位,并与骨组织结合,其余的药物则通过尿排泄[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。     人体观察显示,口服福善美治疗剂量后数小时,约50%药物保留在骨组织,另50%由尿排出。采用4天内静脉注射30 mg ALN(7.5 mg/d)法观察,并连续监测尿液排泄18个月结果显示,终末最慢清除半衰期约为10年(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    

BPS通过与骨骼中磷酸钙—羟磷灰石的结合而使BPS定位和浓集。在骨重吸收部位,即骨重建的代谢单位暴露的骨矿物质上更易发生这种结合。骨骼血流约占心输出量的5%,BPS在一次性通过骨组织血流时,大多可与骨结合。动物实验表明,ALN在骨吸收表面的浓度是骨形成部位表面的8倍,而在羟乙基双膦酸盐两个表面仅相差1~3倍(J Clin Invest 1991,88:2095; Bone 1996,19:281)。    

基于组织形态学检查,估计松质骨占总骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度转换,剩余的为皮质骨,转换率约为每年3%。据此预测,ALN终末最慢清除半衰期约为10年,与之前的试验结果相似。利用这些假设和每次给药有50%的潴留,计算出给药10年后ALN在骨骼中的总积聚量仅为75 mg。考虑到能与ALN结合的骨骼矿物质总量为2 kg (2×106 mg),因此ALN平均含量仅为百万分之37.5 mg,积聚量极少。    

ALN的分布在骨转换率较高的部位比较丰富,可影响当前的骨转换,使骨转换正常化,因此可作为一种负反馈机制来降低局部摄入,以防局部出现过度积聚。这与其他含氮原子的BPS如唑来膦酸不同,后者不仅结合在激活的骨重建部位,也结合在由衬里细胞覆盖的静息骨部位,既影响近期的骨转换单位,又影响未来的骨转换单位[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315;Current Medical Research and Opinion 2004,20:1291]。        

3. 清除     ALN经口服或静脉给药后可被迅速清除。输注[14C] ALN超过2小时,则6小时后血浆浓度下降95%,12小时后血浆ALN检测不到,72小时内尿中可发现约50%的药量,而粪便中没有或仅有很少量的放射性活性物质。ALN在人体内的终末最慢清除半衰期估计大于10年,提示ALN通过骨转换、骨代谢从骨骼中释放[Osteoporos Int 1995,5:1;1993,3(Suppl 3):13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。    

BPS半衰期有三种类型:①反映口服后药物从血流中的清除情况;②反映BPS从骨骼表面脱离(如破骨细胞释放或直接从骨骼中离开)并重新释放入血;③留在原重吸收部位的BPS随骨骼重新形成而与骨结合,这种BPS和那些附着在静息表面的BPS可能会以不同的半衰期存在于不同的腔隙中,因此BPS将以不同的速度释放,这可从给药后尿中BPS分泌量与时间的函数估算出来(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    

BPS经肾小球滤过或分泌过程而随尿液排出体外。如果在服用ALN 10 mg/d 10年后停药,预计因重建而从骨骼释放到血循环中的ALN量与每日口服所产生的量大体一致。临床试验表明,停用ALN后导致的骨转化率持续降低程度比持续使用10 mg/d观察到的程度更低。

ALN 10 mg/d治疗5年后再改用安慰剂治疗,BMD会逐渐下降,骨转化率逐渐增加。虽然常规剂量下,ALN不可能出现高水平积聚,但对长期治疗仍需持谨慎态度,因为目前还没有可促使骨骼排泄BPS的方法。        

 二、药理作用     虽然ALN确切的作用机制还需要进一步明确,但目前认为药物对破骨细胞活性的作用是自限性的。        

1. 细胞水平     ALN对骨吸收部位破骨细胞的作用更大。ALN一旦与骨结合,即在吸收部位释放、破坏破骨细胞完整性,如果释放50%的与骨结合的ALN,皱褶边界的局部浓度可达0.8 mmol/L。ALN在骨基质溶解时进入破骨细胞而使细胞失活,并破坏破骨细胞的完整性,从而遏制破骨细胞活性。不论体外、体内实验都可见到破骨细胞骨架,尤其是骨细胞活性降低,重吸收和相关酸性环境减轻又避免了结合ALN的进一步释放( Curr Med Res Opin 2004,20:1291),但这一释放并不适用于接受静脉ALN 0.25 mg/kg(每2周1次,共6个月)的卵巢切除豚鼠,因为这种情况下破骨细胞数目减少。此外,临床前期资料显示,BPS如帕米膦酸盐、羟乙BPS和利噻膦酸盐也可引起成骨细胞凋亡,因此也不适合静脉用ALN。     ALN抑制破骨细胞活性与BPS的毒性作用无关。有研究表明,某些双膦酸盐如氯甲双膦酸盐在骨组织中具有毒性作用,但在体内仅在较大剂量时才会产生毒性作用。抑制骨吸收的有效浓度低于细胞毒性浓度的第四分位数,说明ALN抑制破骨细胞的作用机制可以不包括毒性作用(Sato M et al.J Bone Miner Res 1990, 5:31)        

2. 组织水平     降低骨转换率的机制是减少破骨细胞数量和降低其活性,新生的骨重建单位(BMU)减少,同时每个骨代谢单位内骨吸收深度下降。由于在BMU内新骨形成的功能不受影响,因此BPS有可能使骨量增加,从而改善了全身和局部骨形成和丢失间的负平衡。        

3. 分子水平     含氮原子BPS通过甲羟戊酸代谢途径,抑制破骨细胞发育所需法尼基焦磷酸盐(farnesy/phophosphate)的合成,结果导致类异戊二烯脂质的形成减少。如法尼焦磷酸等都包括GTP联结蛋白Ras、Rho、Rac和Rab蛋白质转录后甲羟戊酸化所需的物质,它们对细胞有重要功能,如细胞骨架的组合、细胞内信号传导等,如果缺乏或活性下降,可引起包括破骨细胞在内的多种细胞凋亡。        

4. 对成骨细胞的作用     ALN具有防止成骨细胞或骨细胞凋亡的作用。在骨细胞培养时,低浓度ALN可增加成骨细胞的复制、集落形成、矿化结节和骨钙素的合成。ALN最大抗凋亡作用浓度为10-7~10-8 mmol/L,而最低促破骨细胞凋亡作用浓度为10-4~10-5 mmol/L。     BPS对破骨细胞的作用部分是通过其他细胞,尤其是通过成骨细胞产生某种调节因子来控制破骨细胞的发育和活性。成骨细胞经过BPS处理后可产生一种分子量为3~4 Kda的破骨细胞吸收抑制因子,来抑制破骨细胞活性。BPS可增加成骨作用,也可能增加单个BMU中的骨形成。由于BPS可抑制甲羟戊酸化途径,因此可能通过成骨蛋白(BMP)-2水平升高来增加骨形成。据此推测,BPS在某种情况下会增加骨的形成(Cancer 2000,88:2961;Bone 2006,39:443)。        

三、适应证     1998年SFDA已批准福善美用于绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的治疗。自1995年,FDA陆续批准了福善美的适应证和用量:10 mg/d治疗绝经后妇女骨质疏松症,40 mg/d治疗Paget's骨病,5 mg/d预防绝经后妇女骨质疏松症,5 mg/d或10 mg/d预防和治疗糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP),10 mg/d治疗男性骨质疏松症,70 mg/d治疗绝经后妇女骨质疏松症(2003年)及男性骨质疏松症(2004年)。防治目标是减缓骨丢失,降低髋部、椎体及其他部位骨质疏松性骨折危险。    

老龄(女性65岁以上,男性70岁以上)、绝经后女性、低骨量(-2.5<T≤1)并伴有下列危险因素中之两项者,建议尽早用药预防。危险因素包括:母系脆性骨折家族史、低体重、缺乏体力活动、饮食中缺乏钙和(或)维生素D(光照少或摄入少)、吸烟、过度饮酒、饮用含咖啡因的饮料及碳酸饮料、某些继发性骨质疏松症以及服用影响骨代谢的药物。    

在骨质疏松症的防治中,确定危险因素是决定能否对患者进行干预以降低骨质疏松性骨折发生的重要步骤。除低骨量外,多数因素可作为骨折预测因子,如不可控制的危险因素:种族、老龄、女性绝经、母系家属史等,虽无干预方法,但属易感人群,更需重视防护措施。同一水平的低骨量绝径后妇女,75岁组较50~60岁组的骨折危险更大。    

危险因素的评估有助于明确患者是否处于骨折的危险状态。Geusens等综合分析了94个队列、76项病例对照研究后结果表明,骨折相关危险因素约有80余种,按其与骨折相关强度分类,仅15%相对危险度>2,其中除原发性甲状旁腺功能亢进症和应用糖皮质激素外,低体重、老龄和缺乏体力活动是重要因素。一旦明确患者处于骨折高危状态,就应推荐合适的治疗方案(Mayo Clin Proc 2002,77:629)。    

BMD是最佳可计算的骨质疏松性骨折预测因子,是最重要的危险因素。老年是骨折危险又一重要危险因子,例如发生前臂、肱骨、椎体和髋部骨折的可能性,85岁组是45岁组妇女的8倍,在男性为5倍。脆性骨折史可增加再次骨折危险,随着年龄的增长,危险增加1.5~9.5倍。椎体骨折史增加再发椎骨骨折危险4倍,也增加其他部位骨折危险。当70岁以上老年妇女椎体骨折与低骨量并存时,髋部骨折危险增加2倍。老年妇女母亲的髋部骨折史可成为本人髋部骨折的危险因素。虽然对男性骨质疏松性骨折的危险因素研究较少,但年龄、低骨量、既往脆性骨折史可同样增加再发骨折危险。骨折家族史对男性的影响尚不确定。基因对骨质疏松和BMD的影响极为重要,估计50%~80%BMD的变异受其影响。烟、酒对骨骼损害阈值不明。低BMD脆性骨折史、老龄和脆性骨折家族史是最重要的危险因子[国际代谢内分泌杂志 2006,26(5):289]。    

骨质疏松性骨折危险因素是彼此相关的。例如伴有低骨量的55岁妇女的骨折危险明显低于75岁具相同BMD的妇女。具有低骨量又有脆性骨折史者较无骨折史的患者具有更大的骨折危险性。骨质疏松骨折的危险因素有累加作用,如果同时存在低骨量、脆性骨折史和年龄>65岁,则可认为已处于骨折高危险状态,应考虑治疗。        

四、临床疗效     1. 福善美显著提高BMD和改善骨转换     一项纳入994例绝经后骨质疏松症、应用福善美的多中心、随机、双盲安慰剂对照研究给予患者以下治疗方案:ALN 5 mg/d、10 mg/d连续用3年或20 mg/d连续2年后改用5 mg/d治疗1年。3年后的结果显示,治疗组与对照组椎体、股骨颈、大转子和全身部位的BMD分别增加了8.8%、5.9%、7.8%和2.5%,在治疗后最初6个月增加尤为明显[N Eng J Med 1995,333(22):1437]。     随后对研究中的726例患者继续延长观察2年。结果显示,ALN对骨量和骨转换的影响,10 mg/d 5年治疗在3年BMD基础上,椎体和大转子BMD又分别增高(0.94±0.3)%和(0.88±0.4)%(P≤0.5),其他部位则维持原有水平。ALN 10 mg/d连续5年治疗结果表明,绝经后妇女椎体和髋部BMD有显著和持续的增加,骨转换指标在治疗最初6年内下降后始终保持稳定[Favus. J Bone Miner Res 1997,12(Suppl.1):189]。     再继续接受ALN治疗达7年的结果显示,椎体BMD在治疗5年的基础上又有显著增加,5 mg/d和10 mg/d组分别增加1.5%和1.6%,髋部BMD 3年后未再增加。如果与BMD基线值比较,7年时腰椎、大转子和股骨颈的BMD在5 mg/d组分别提高了8.2%、5.6%和2.6%;在10 mg/d组分别提高了11.4%、9.5%和4.9%,也就是BMD总体提高,而骨转换稳定在降低的水平。即使连续接受ALN 5年后终止服药而仅补充钙剂,再观察2年的结果显示,椎体和髋部的BMD无明显下降,但前臂和全身BMD分别下降了0.8%和0.5%,骨转换标志物亦有中度增加,但仍在基线值以下,并处于绝经前妇女的正常范围内。     长达7年的研究表明,ALN治疗绝经后骨质疏松有效,总体耐受性好,即使终止治疗也未加速骨丢失,但持续用药较短期用药效果更好[J Clin Endocrinol Metab 2000,85(9):3109]。     再连续接受ALN治疗达10年的绝经后妇女, 10 mg/d组患者的腰椎、大转子、股骨颈和总髋部BMD与基线值比较,分别增长了13.7%、10.3%、5.4%和6.7%。如果服用ALN 5年,以后停服5年,停药前后腰椎BMD无明显改变,而停药后总髋部、股骨颈、大转子、前臂BMD却明显下降,但仍显著高于基线值。10 mg/d组绝大多数患者的BMD较基线值都有不同程度的增加,在整个10年治疗过程中,各项骨转换指标均有所降低,并维持在绝经前妇女的正常参考范围内[Bone. N Eng J Med 2004,350(12):1189]。        

2. 福善美良好的抗骨折作用     骨折率是目前观察骨强度的最佳临床指标。ALN骨折干预临床试验(FIT)分两组进行[Osteoporos Tnt 1993,3(Suppl 3):S29]。     对未发生过椎体骨折的患者临床观察4.25年,结果显示,ALN(2年5 mg/d,随后10 mg/d)组各部位BMD与对照组比较均有显著升高(P<0.001),临床骨折(观察期间医师确诊)相对风险降低14%,与对照组相比无显著差异(RH:0.86,95%CI:0.73~1.01)。但凡治疗开始时股骨颈BMD T评分≤2.5的患者,ALN治疗组与安慰剂对照组比较,前者可显著降低临床骨折风险36%(RH:0.64,95%CI:0.50~0.82),降低髋部骨折相对风险56%(RH:0.44,95%CI:0.81~0.97),但不降低腕部骨折危险。从上述结果可以看出,ALN可显著降低骨质疏松症妇女的临床骨折危险性,但对骨量较高的妇女无抗骨折作用[JAMA 1998,280(24):2077-2089]。     对在进入临床试验时已有椎体骨折的患者进行3年临床观察的结果显示,新发椎体骨折相对危险,药物治疗组较对照组下降了47%(RR:0.53,95%CI:0.41~0.68)(P<0.001),新发2个以上的多个椎体骨折相对危险下降90%(RR:0.10,95%CI:0.05~0.22),临床椎体骨折相对危险降低55%(RR:0.45,95%CI:0.27~0.72),髋部骨析相对风险降低51%(RH:0.49,95%CI:0.23~0.99),腕部骨折相对风险降低48%(RH:0.52,95%CI:0.31~0.87)。     研究结论:在低骨量和已有椎体骨折的绝经后妇女中,ALN具有良好的耐受性,可持久降低形态计量、临床椎体骨折及髋部和腕部骨折危险(Lancet 1996,348:1535)。     在FIT研究的基础上又进行5年延长临床观察(FLEX)。结果显示,ALN组的临床椎体骨折相对危险降低了55%(RR:0.45,95%CI:0.23~0.84),但非椎体骨折(RR:1.0,95%CI:0.76~1.32)和形态学计算的椎体骨折相对危险(RR:0.87,95%CI:0.61~1.25)未显示有进一步下降。     在先前用药4~6年的基础上又延长5年的ALN组,BMD进一步增长了5.3%,与FIT试验起始时比较,BMD增长了14.8%,但其他部位BMD未显示进一步增长,而安慰剂组髋部BMD较FITL入组时降低了3.4%,但椎体和全身骨骼的BMD仍保持在较好水平。骨转换标志物在ALN组持续保持低水平,而安慰剂组则明显增高(P<0.001)。该结果提示,随着该部位BMD的持续升高,其骨折危险将持续下降,ALN停用后仍可保持有效作用[J Bone Miner Res 2004,19(8):1259; 2004,19(Suppl l):1174]。        

3. 福善美的预防骨质疏松作用     对绝经后健康妇女预防骨质疏松的双盲、随机、安慰剂对照研究(EPIC) 2年结果显示,腰椎、总髋部和全身BMD与基线时比较,安慰剂组分别降低1.8%、1.4%和1.8%;    而福善美5 mg/d组分别增加3.5%、1.9%和0.7%,福善美2.5mg/d组增高的幅度低于10 mg/d组;雌/孕激素(E/P)组中的结合雌激素加甲羟孕酮(CEE/MDA)和17-β雌二醇加炔诺酮(E2/NEA)两组分别增高4.0%、5.1%,1.8%、3.2%和1.2%、2.6%。与药物可能有关的不良反应发生率,安慰剂组、福善美5 mg/d和E/P组分别为11%、12%和87%。该结果表明,在绝经后健康妇女中,福善美5 mg/d组可能具有与雌激素相同维持骨量的作用[J Bone Miner Res 1996,11(Suppl l):S133;N Eng J Med 1998,338(8):485]。     该研究延长4年结果表明,福善美5 mg/d与雌激素和孕酮组都能有效保护BMD,在原已服药2年后停服的近500例患者中,骨量又重新出现丢失[Ann Intern Med 1999,131(12):935]。     在EPIC研究4年基础上,又对接受福善美和安慰剂的585例患者继续2年(共6年)的观察,同时患者停止雌激素或孕酮治疗。连续6年福善美治疗患者的椎体、大转子和总髋部BMD在原有基础上继续增加(P<0.001),而安慰组则持续下降。接受福善美5 mg/d 治疗4年后停药组患者的BMD又重新出现下降,而雌激素或孕酮治疗4年后停用组患者的骨丢失速度快于福善美停用组(J Clin Endocrinol Metab 2004,89(10):4879)。        

4. 福善美的骨转换调节作用     目前的抗骨质疏松药物作用机制均在抑制骨吸收或增加骨形成上,从而抑制骨转换过快,保证骨基质有充分的矿化时间,以达到增强骨强度的目的。     ALN 10 mg/d治疗绝经后骨质疏松症长达5年的临床研究结果显示,尿骨吸收标志物脱氧吡啶啉(DPYD)和I型胶原N端肽(NTX)分别较基线水平分别降低了50%和70%。骨形成标志物骨钙素(BGP)、骨特异碱性磷酸酶(BALP)和血清总碱性磷酸酶(TALP)在用药后6~12个月即达到绝经前健康妇女的正常参考范围。在已服ALN后停服5年的患者中,骨转换标志物在原抑制状态上有中度升高,但尚未超过正常值。在服用ALN 5年后再停服5年的患者中,不论在治疗骨质疏松症研究中还是在FLEX研究中,骨转换指标仍停流在抑制状态[J Clin Endocrinol Metab 2000,85(9):3109;N Eng J Med 2004,350(12):1189]。     在预防绝经后健康妇女的骨质疏松研究中,ALN 5 mg/d组患者的骨转换标志物(NTX、BGP、BALP),快的在服药后1个月,一般在3~6个月即可达到平稳状态,并持续整个用药期间,即使停药4年,尿NTX仍明显低于安慰剂组水平[Ann Inter Med 1999,131(12):935 ]。     ALN长期使用的临床研究说明,不论在预防绝经后骨质疏松症的6年研究中,亦或是在治疗骨质疏松症的10年和抗骨折研究的9~10年的观察中,都显示其可矫正异常的骨转换到合适状态。        

四、安全性问题     在ALN治疗骨质疏松症的长期过程中,药物不良反应主要表现在胃肠道、骨骼及其他方面。        

1. 胃肠道安全性     服用ALN时,患有骨质疏松症的老年妇女和原有消化道症状的老年人的常见症状有:上腹痛、胃灼热和反酸等。在45~75岁人群中进行的流行病学调查显示,上述胃肠道不良反应发生率分别达19%、39%和46%。但服用任何药物都有增加上消化道不适症状的可能。     FIT试验表明,上消化道症状尤其是胃部不适和腹痛在老年妇女中常见,但ALN组和安慰组之间并无显著差异,即使在年龄较大(≥75岁)的老年妇女中或既往有消化道病史及正在服用非类固醇炎抗炎药的高危人群中,消化道事件发生率在ALN与安慰剂之间也无显著差异[Arch Inter Med 2000,160:517;Bone. N Eng J Med 2004,350(12):1189]。     在两项大型多中心研究中,ALN组和安慰剂组因治疗相关的不良反应而退出的患者比例分别为1.9%~7.4%和2%~6.8%,两组比较无显著差异[Am J Med 1996,101:488;Bone 1996,18(2):141],其中上消化道不良反应是最常见的退出原因。     1996年3月,世界范围内(47万例患者中)共报告了199例与食管溃疡有关的不良反应(低于1%),其中51例较严重,32例需住院治疗,内镜检查显示为化学性溃疡、渗出性炎症和食管壁增厚。大多数病例的不良反应均与未能遵医嘱有关,包括在症状开始时未停药或以前存在食管不适症状等[N Eng J Med 1996,335(14):1016]。        

2. 骨骼安全性     ALN是一种中、强度含氮原子的骨吸收抑制剂,强于帕米膦酸盐(PMI),弱于利塞膦酸盐(RIS)、伊班膦酸盐(IBN)和唑来膦酸盐(ZLN)。目前,BPS的骨骼安全性问题多数还不能确定,需要在临床实践中继续观察以明确或证实这类药物是否存在或在何种情况下容易产生骨毒性。     随着ALN治疗的开始,骨转换可快速(几周内)降至绝经前水平,通过降低骨转换率,重建骨单位数目减少,以减少在任何时间内活跃的骨重吸收造成的潜在薄弱区的数目。此外,ALN治疗使骨骼完成次级骨化,增加骨骼的固有强度,从而改善正常的松质骨结构,这些对增加骨骼强度很重要(Bone 2000,27:687)。     目前虽不能证明BPS或ALN对骨骼有伤害作用,但仍需要关注这类药物潜在的骨破坏可能性[J Clin Endocrinol Metab 2005,90(3):1294]。     总之,ALN治疗期间所有已知降低骨转换率的作用,无论通过直接测定还是前瞻性或流行病学分析,都显示出该药对骨骼的有益作用,包括BMD和骨矿物质含量(BMC)的增加,矿化和骨矿物质晶体性的增加以及骨折发生率的降低。目前尚无任何证据显示ALN长期使用可对骨骼产生有害的影响[Current Med Res Opin 2004,20(8):1291-1300; Ann Int Med 2006,144:753]。     下颌骨坏死是BPS类药物罕见的相关不良事件。Woo等系统回顾了1966年至2006年间医学杂志所刊载的368例事件。结果显示,下颌骨坏死与使用BPS的种类、剂量、齿科手术和感染有关。94%的患者系接受了大于骨质疏松症治疗剂量12倍的PMI和ZLN所致,85%病例的病因是多发性骨髓瘤和肿瘤骨转移。在发生下颌骨坏死的患者中,31%因使用ZLN,35%为使用PMI,28%为前后使用过PMI和ZLN,而仅4.2%因使用过ALN。     发生下颌骨坏死的平均发作时间为使用BPS后22~39个月,报告最早的为4个月,其中使用ZLN者为9.4个月,使用PMI者为14.3个月,使用帕米膦酸二钠与ZLN者为12.1个月,使用ALN者为3年。     在万分之一的下颌骨坏死发生率中,97.5%的下颌骨坏死病例为使用BPS静脉注射剂型的患者。绝大多数患者是在肿瘤骨转移的情况下使用的BPS,同时许多患者还合并口腔疾病。所有报告的骨坏死病例仅见于下颌骨。     发生下颌骨坏死有多种原因。下颌骨新陈代谢率最高,血运最丰富,骨转化活跃,抗骨吸收药物浓度高和积存量大,而口腔疾病如牙周炎的影响又被认为与骨代谢的显著抑制有关,但尚需进一步研究加以明确(J Oral Maxillofac Surg 2005,63:1567;Ann Int Med 2006,144:753)。     BPS类药物现已广泛应用于临床治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病。在多数情况下,治疗骨质疏松症需要持续使用BPS多年,因此需要长期监测骨骼系统以免发生安全性问题,尤其是肿瘤患者静脉用药时更应加强监测(Bone 2007,40:828)。

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